Statin Safety and Adverse Events

Statin Safety and Adverse Events

Toimittajan huomautus: Kommentti perustuu julkaisuun Newman CB, Preiss D, Tobert JA, et al. Statin Safety and Associated Adverse Events: A Scientific Statement From the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2018.

American Heart Association julkaisi hiljattain kattavan tieteellisen lausunnon statiinihoidon turvallisuudesta ja siedettävyydestä. Katsaus tulee tärkeään aikaan, kun yhteiskunnallisissa ohjeissa suositellaan edelleen statiinihoidon laajempaa käyttöä. Statiinit ovat edelleen yhdysvaltalaisten lääkäreiden eniten määräämiä lääkkeitä. Newman ja muut tutkivat perusteellisesti statiinien turvallisuutta ja siedettävyyttä koko ryhmänä ja toivat tarvittaessa esiin aineiden välisiä eroja. Katsauksessa käytettiin satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista saatuja tietoja, joita täydennettiin havainnointitiedoilla, ja siinä tarkasteltiin sekä yleistä aikuisväestöä että alaryhmiä, jotka saattavat olla alttiita haittavaikutuksille, kuten vanhuksia, lapsia, raskaana olevia naisia ja itäaasialaisia. Siinä käsiteltiin myös kroonista munuais- ja maksasairautta, HIV:tä ja elinsiirtoa sairastavien potilaiden hoitoa.

Tämän kommentin tarkoituksena on selventää ja korostaa keskeisiä kliinisen käytännön oppeja, jotka mielestämme sekä perusterveydenhuollon että erikoissairaanhoidon tarjoajien tulisi tiedostaa.

Lihaksiin liittyvät oireet

Yhdysvalloissa noin 10 % statiinihoitoa määräävistä potilaista lopettaa lääkityksensä subjektiivisten valitusten vuoksi, useimmiten lihasoireiden vuoksi ilman kreatiinikinaasin nousua. Tämä on ristiriidassa satunnaistettujen kliinisten tutkimusten kanssa, joissa statiinien aiheuttamien lihasoireiden ylimääräinen esiintyvyys ilman entsyymin nousua on alle 1 %. Vaikka vain harvoilla lääkkeillä on haitallisia vaikutuksia luurankolihakseen, kaikkien statiinien on epäilty aiheuttavan myopatiaa. Nämä oireet ovat tyypillisesti molemminpuolisia ja symmetrisiä ja rajoittuvat aina luurankolihakseen.

Lihakseen vaikuttavien haitallisten oireiden kirjo on määritelty siten, että se ulottuu statiiniin liittyvistä lihasoireista (statin associated muscle symptoms, SAMS) (määriteltynä millä tahansa lihasoireilla, joita on raportoitu statiinihoidon käytön aikana, mutta jotka eivät välttämättä johdu statiinista), myalgiasta, myopatia (eli selittämätön lihaskipu tai -heikkous, johon liittyy yli 10-kertainen CK-nousu normaalin ylärajaan nähden) ja hyvin harvoin rabdomyolyysi (myopatian vakava muoto, jossa seerumin entsyymiarvojen nousu on tyypillisesti yli 40-kertainen normaalin ylärajaan nähden ja joka aiheuttaa myoglobinuriaa ja toisinaan akuuttia munuaisten vajaatoimintaa).

Suuret pitkäaikaiset satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset osoittavat, että myopatian ylimääräinen riski lumelääkkeeseen verrattuna on tyypillisesti enintään 0,1 %. Tämä koskee kaikkia tällä hetkellä markkinoilla olevia statiineja niiden suurimmilla suositelluilla annoksilla. Vaikka yksittäiset tutkimukset raportoivat vaihtelevia absoluuttisia eroja lihaksiin liittyvien oireiden määrässä, joidenkin tietojen mukaan jopa 1,4 %, vankka meta-analyysi osoittaa tällä hetkellä, että tällainen vaihtelu ei ole merkittävää. Tämä pieni myopatiariski on suurin ensimmäisen hoitovuoden aikana ja joko annoksen suurentamisen tai tunnetun yhteisvaikutteisen lääkkeen lisäämisen jälkeen. Myopatian ja rabdomyolyysin riskitekijöihin kuuluvat kilpirauhasen vajaatoiminta, jo olemassa oleva lihassairaus ja munuaisten vajaatoiminta; muita vähemmän vahvoja liitännäistekijöitä ovat naissukupuoli, jo olemassa oleva diabetesdiagnoosi ja itäaasialainen syntyperä.

Tekijät puuttuvat kahteen yleiseen kritiikkiin, joka usein esitetään statiinitutkimuksia kohtaan. Ensimmäinen on aktiivisen sisäänajovaiheen käyttö, jonka tarkoituksena on sulkea pois ne potilaat, joilla on mahdollinen lääkkeeseen liittyvä haittatapahtuma, ja joka teoriassa johtaa tällaisten tapahtumien aliarviointiin, koska alttiit potilaat eivät välttämättä pääse satunnaistettuun tutkimukseen. Toinen on se, että näissä tutkimuksissa suljetaan pois henkilöt, jotka ilmoittavat aiemmista SAMS-kokemuksistaan, mikä saattaa vääristää tutkimuspopulaatioita tavanomaisen kliinisen käytännön populaatioista.

Ensimmäisestä kohdasta todettakoon, että 15 vankimmasta plasebokontrolloidusta tutkimuksesta vain kahdessa käytettiin aktiivista sisäänajovaihetta. Yhdessätoista tutkimuksessa käytettiin lumelääkkeen sisäänajovaihetta, minkä teoriassa pitäisi lisätä todellisten haittavaikutusten havaitsemista. Kirjoittajat toteavat, että potilaat, jotka ilmoittavat aiemmista lihasoireista ja jotka otetaan mukaan tutkimuksiin, sietävät yleensä statiineja kaksoissokkoutetuissa plasebokontrolloiduissa olosuhteissa. Tämä havainto antaa varmuuden siitä, että haittavaikutusten riskit ovat huomattavasti pienemmät kuin mitä potilaat yleensä ajattelevat.

Klinikkalääkärin on otettava lihasoireet vakavasti. Useimmat lääkkeet, joihin liittyy harvinaisia mutta vakavia haittavaikutuksia, aiheuttavat usein paljon useammin samantyyppisiä vähemmän vakavia vaikutuksia (antikoagulantit ja verenvuototapahtumat ovat tästä hyvä esimerkki); statiinit ja lihasoireet eivät ole poikkeus. Vaikka laaja ja vankka aineisto useista eri potilastyypeistä osoittaa, että statiinien ja lumelääkkeen välillä ei ole juurikaan eroa lihasoireissa (korkeintaan 1 %), potilaiden odotukset haitoista saattavat johtaa oireiden ilmaantumiseen ja siitä johtuvaan hoidon lopettamiseen. Nämä oireet voivat olla vakavia, vaikka farmakologista tai serologista perustetta ei olekaan valtaosassa tapauksista.

Lääkäreiden olisi voitava huoletta sulkea pois myopatia fyysisen tutkimuksen ja laboratoriomittausten perusteella. Ilmeisen myopatian puuttuessa (CK <10 normaaliarvon yläraja) lääkäreiden tulisi myös tuntea olonsa yhtä turvalliseksi, kun he ottavat saman statiinin uudelleen käyttöön pienemmällä annoksella, pienemmällä annostelutiheydellä, kuten joka toinen päivä, tai eri statiinilla lähellä aiempaa intensiteettiä. Tällaisella käytännöllä voidaan ihannetapauksessa palauttaa hoito silloin, kun sitä eniten tarvitaan niille potilaillemme, joilla on suurin ASCVD-tapahtuman riski.

Uusidiabetes

Uusidiabeteksen suuntaus on toinen usein mainittu statiinihoidon vaikutus. Mahdollinen syy-yhteys statiinihoidon ja diabeteksen sairastumisriskin välillä havaittiin ensimmäisen kerran WOSCOPS-tutkimuksen (West of Scotland Coronary Prevention Study) post-hoc-analyysissä, jossa havaittiin, että uuden diagnoosin esiintyvyys viiden vuoden aikana oli rajallisesti merkitsevästi vähäisempi (HR 0,7, lumelääke). Ensimmäinen prospektiivinen analyysi tehtiin JUPITER-tutkimuksessa (Crestor 20 mg vs. lumelääke sydän- ja verisuonitapahtumien ehkäisyssä), jonka ennalta määritelty lopputulos oli vastadiagnosoitu diabetes; siinä havaittiin lääkärin mukaan 0,6 prosentin lisäys (suhteellinen lisäys 24 %) 1,9 vuoden aikana, mutta paastoglukoosipitoisuuksissa ei tapahtunut mitään muutosta kyseisenä aikana.

Seuraavat suuret meta-analyysit, jotka ovat riippuvaisia tutkimustason tiedoista, ovat eronneet johtopäätöksissään, ja niiden mukaan suhteellinen lisäys (OR) diabeteksen uuden diagnoosin osalta on noin 10 %. Kaikkia näitä analyysejä rajoittaa se, että diabeteksen määritelmä ja kriteerit vaihtelivat tutkimusten välillä ja että diabetesta ei ollut ennalta määriteltynä lopputuloksena suurimmassa osassa tutkimuksia.

Statiinihoidon diabetogeeninen riski näyttää rajoittuvan suurelta osin potilaisiin, joilla on liikalihavuus, metabolinen oireyhtymä ja esidiabetes. Yksi tulkinta on, että statiinihoito nopeuttaa diabeteksen puhkeamista niiden keskuudessa, joilla on suurin riski insuliiniresistenssiin. Epäselväksi jää, vaikuttaako statiinihoidon kesto tähän mahdolliseen riskiin; se, olisiko statiinien diabetogeeninen vaikutus ylipäätään palautuva, on aktiivinen tutkimusalue. Yhteenvetona voidaan todeta, että statiinihoito näyttää hieman lisäävän diabeteksen kehittymisen riskiä, vaikkakin mekanismien kautta, joita ei tunneta hyvin, kun sitä annostellaan intensiivisesti viiden vuoden ajan.

Keskimääräisen hemoglobiini A1c:n absoluuttinen nousu on pieni ja sillä on kyseenalainen kliininen merkitys, erityisesti kun otetaan huomioon kliininen näyttö, jonka mukaan A1c ja verensokerin hallinta yksinään ovat karkeat mittarit diabeteksen kardiovaskulaaristen ja makrovaskulaaristen lopputulosten kannalta. Diabeteksen lisääntynyt riski näyttää olevan suurin väestössä, jolla on samanlainen riski sairastua sydän- ja verisuonitauteihin (jo olemassa oleva liikalihavuus, metabolinen oireyhtymä). Koska statiinien on todettu vähentävän merkittävästi sydän- ja verisuonitapahtumia sekä diabeetikoilla että ilman diabetesta, hoitoa ei ole syytä lopettaa. Kliinisessä hoidossa olisi keskityttävä lisäämään ponnisteluja elintapojen muuttamiseksi, diabeteksen säännölliseen seulontaan sekä statiinihoidon aloittamiseen ja jatkamiseen.

Maksan toiminta

Statiinit vaikuttavat maksassa estämällä HMG-CoA-reduktaasia, joka tilapäisesti tyhjentää solunsisäistä kolesterolia ja puolestaan indusoi LDL-reseptorien tuotantoa. Statiineilla on maksavaikutuksia, jotka vaihtelevat lievästä transaminaasien kohoamisesta hyvin harvinaiseen maksatoksisuuteen, johon liittyy vakava maksavaurio. Noin 1 %:lla potilaista statiinit aiheuttavat oireettomia ja annoksesta riippuvaisia transaminaasien nousuja, jotka ovat yli kolminkertaisia normaalin ylärajaan nähden, vaikka tämä ei viittaa hepatosellulaariseen vaurioon tai maksan synteettiseen toimintahäiriöön. Tällaiset kohoamiset osoittavat lähes aina, että ALT on suurempi kuin AST, mikä on tärkeää, jotta voidaan erottaa maksan ja lihaksen väliset lähteet.

Vaikka selvää mekanismia ei ole selvitetty siitä, miksi matala transaminaasien nousu tapahtuu joillakin ja toisilla ei, tähän mennessä ei ole havaittu kliinisiä seurauksia. Kliinisesti merkittävä statiinien maksatoksisuus on erittäin harvinainen tapahtuma, jota esiintyy noin 0,001 prosentilla potilaista. Näillä potilailla ei ole havaittu selkeää aiempaa transaminaasien nousua, eikä transaminaasitasojen rutiininomaista seurantaa enää suositella statiinihoidon yhteydessä. Jotkut asiantuntijat ehdottavat, että lääkärin olisi hankittava maksan toiminnan perustutkimukset ennen statiinihoidon aloittamista joko myöhempää vertailua varten tai sellaisten henkilöiden tunnistamiseksi, joilla on jo ennestään maksan toimintahäiriöitä ja joilla saattaa olla teoreettinen riski lääkkeisiin liittyviin vaurioihin. Tällä hetkellä ei ole mahdollista ennustaa, mitkä potilaat saavat maksatoksisuuden, ja hoitohenkilökunnan on oltava valppaana tämän harvinaisen komplikaation oireiden ja merkkien suhteen.

Neurologiset vaikutukset

Joissain epidemiologisissa tutkimuksissa on havaittu käänteinen suhde kolesterolipitoisuuden ja verenvuotohalvauksen riskin välillä. Käytettävissä olevat kokonaistiedot eivät osoita tällaista lisääntynyttä riskiä primaaripreventiossa. Aivohalvauksen sekundaaripreventiossa kaatumisriski saattaa olla suurentunut, vaikka absoluuttinen riski näyttääkin melko pieneltä suhteessa hyötyyn, joka saadaan aivohalvausten ja verisuonitapahtumien kokonaismäärän vähenemisestä. Iäkkäillä aikuisilla ei myöskään ole harvinaisia raportteja ei-vaikeasta palautuvasta muistamattomuudesta ja muista lievän kognitiivisen heikentymisen muodoista, joita usein kuvataan kohdassa. Käytettävissä oleva näyttö osoittaa, että statiinit eivät lisää tällaisten häiriöiden riskiä. Tarkkailututkimuksissa on havaittu yhteys perifeerisen neuropatian, joka on yleinen kliininen ongelma, kehittymisen ja statiinien käytön välillä. Tällä hetkellä suuret epidemiologiset tutkimukset ovat epäjohdonmukaisia, ja satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset eivät tue syy-yhteyttä.

Steroidihormonien toiminta

Steroidien biosynteesin estäjinä statiinien teoreettista vaikutusta steroidihormonien tuotantoon ja toimintaan on tutkittu. Statiineilla on minimaalinen, jos lainkaan, kliinisesti merkityksellinen vaikutus steroidogeneesiin. ACTH:n, kortisolin, LH:n ja FSH:n tasoihin ja rytmiin ei näytä vaikuttavan.

Miesten sukurauhasten toimintaa on tutkittu vain kahdessa kontrolloidussa tutkimuksessa, joista toinen osoitti vain biosaatavan testosteronin merkittävää vähenemistä (10 %) 80 mg:n simvastatiiniannoksella 12 viikon aikana (vapaa- ja kokonaistestosteroni eivät vaikuttaneet). Selvää yhteyttä lihasmassaan, seksuaaliseen toimintaan tai hyvinvointiin ei ole ilmeistä, eikä yhteyttä erektiohäiriöihin. Koska plasman testosteronipitoisuudet ovat miehillä kliinisesti normaalit, tämän havainnon vaikutus on epäselvä, erityisesti silloin, kun kliinisiä oireita ei ole.

Kataraktin muodostuminen

Muutamat eläinkokeet viittasivat linssihämärän muodostumiseen, kun statiineja annetaan annoksina, jotka ylittävät selvästi ihmisen maksimiannokset. Havainnolliset ja epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet sekä lisääntynyttä että vähentynyttä pienen koon vaikutusta. Satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset eivät kuitenkaan osoita kataraktien johdonmukaista lisääntymistä statiinien kliinisen käytön yhteydessä.

Munuaistoiminta

Statiinien haitalliset munuaisvaikutukset ulottuvat oireettomasta proteinuriasta rabdomyolyysiin liittyvään vaikeaan AKI:hen. Rosuvastatiini voi aiheuttaa mittapuikko-positiivista proteinuriaa ja mikroskooppista hematuriaa maksimiannoksella 40 mg/vrk, vaikutus, joka on yleensä ohimenevä eikä liity munuaistoiminnan heikkenemiseen. Meta-analyysit ja prospektiiviset tutkimukset (JUPITER) eivät ole osoittaneet munuaisvaurion lisääntymistä tai munuaistoiminnan heikkenemistä pitkäaikaisessa rosuvastatiinin käytössä (vaikkakin 20 mg:n annoksella).

Kaikkien statiinien on osoitettu aiheuttavan AKI:tä, joskin diffuusin luurankolihasvaurion, rabdomyolyysin ja sitä seuraavan myoglobinurian mekanismin kautta. Tällaiset tapahtumat ovat todennäköisempiä suuremmilla statiiniannoksilla ja potilailla, joilla on tunnettuja lääkkeiden yhteisvaikutuksia. Henkilöillä, joilla ei esiinny harvinaista rabdomyolyysiä, statiinit eivät kuitenkaan aiheuta akuuttia munuaisvauriota tai pahenna proteinuriaa pitkällä aikavälillä.

Jännevamma

Harvinaisia tapausselostuksia spontaanista jännetuppitulehduksesta ja jänteen repeämästä statiinien käyttäjillä on raportoitu 1990-luvun alusta lähtien. Akillesjänteen jännetuppitulehdusta voi esiintyä FH:ta sairastavilla henkilöillä, ja statiinihoidon aloittamiseen näillä henkilöillä voi liittyä suurentunut riski. Mahdollinen akillesjännerepeämän riski FH-tautia sairastavilla saattaa johtua pikemminkin plasman kolesterolin nopeasta vähenemisestä kuin statiinien vaikutuksesta, ja lääkäreiden tulisi olla tietoisia tästä harvinaisesta ilmiöstä. Kaikki statiineja koskevat tutkimukset, joissa on todettu jännetuppitulehdus ja jänteen repeämä, ovat vain havainnointitutkimuksia, eikä niissä ole havaittavissa johdonmukaista eroa käyttäjien ja ei-käyttäjien välillä. Ei ole hyvää näyttöä siitä, että statiinien käyttö lisäisi jännetuppitulehduksen tai jänteen repeämän riskiä.

Syöpäriski

Statiinien ja syövän välillä ei ole tällä hetkellä yhteyttä ihmisillä. Kun otetaan huomioon suurimpien ja vankimpien satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten aikarajoitukset (tällä hetkellä 5-7 vuotta), ei ole tällä hetkellä näyttöä siitä, että statiinit aiheuttaisivat syövän lisääntymistä. Statiineista saatavilla olevien syöpätapaustietojen määrä ja laatu on todennäköisesti suurempi kuin minkään muun saatavilla olevan lääkeryhmän.

Lääkkeiden ja lääkkeiden yhteisvaikutukset

Kaikki statiinit metaboloituvat maksan ensikierron kautta, mikä selittää niiden alhaisen biologisen hyötyosuuden (jopa 5 %), vaikkakin erityisesti pitavastatiinilla on luokan korkein, 50 %:n biologinen hyötyosuus. Simvastatiini ja lovastatiini ovat luokan ainoat, joita annetaan aihiolääkkeinä eikä suun kautta vaikuttavina metaboliitteina, mikä lisää niiden maksametabolian laajuutta. CYP450-isoentsyymien välittämille lääkeaineiden yhteisvaikutuksille alttiita ovat usein lääkkeet, jotka käyvät läpi laajamittaisen maksan ensikierron metabolian, ja muiden CYP450-entsyymiä indusoivien tai inhiboivien farmakologisten aineiden samanaikainen metabolia vaikuttaa lähes aina statiinien vaikutukseen elimistössä; harvoin statiinit vaikuttavat toisen lääkkeen metaboliaan. Ainoa tunnettu poikkeus tähän on joidenkin statiinien vaikutus K-vitamiiniantagonisteihin; varfariini vaatii usein annoksen pienentämistä, kun sitä annetaan yhdessä statiinien kanssa.

Useimmissa tapauksissa yhteisvaikutuksessa olevat lääkkeet suurentavat statiinien ja niiden aktiivisten metaboliittien pitoisuuksia plasmassa, mikä lisää myopatian ja rabdomyolyysin riskiä. Laajemman maksametabolian läpikäyvinä aihiolääkkeinä simvastatiinilla ja lovastatiinilla on suurin ja merkittävin määrä lääkeaineinteraktioita. Molempien näiden aineiden osalta makrolidiantibioottien, sienilääkkeiden atsolien ja immunosuppressiivisen siklosporiinin välttäminen on tärkeää kliinisessä käytännössä. Lääkäreiden tulisi olla tietoisia myös muiden kuin dihydropyridiinikalsiumkanavan salpaajien tarpeellisista annosvähennyksistä.

Ikä ja etniset ryhmät

Suurissa satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa on ollut mukana yli 65-vuotiaita sekä 70- ja 80-vuotiaita henkilöitä jopa viiden vuoden hoitojaksojen ajan. Vaikka myopatian ja rabdomyolyysin riski on noin kaksinkertainen nuorempiin henkilöihin verrattuna, absoluuttinen riski on edelleen pieni. Lääkäreiden on ymmärrettävä, että tämän ikäryhmän useammat liitännäissairaudet ja pidemmät lääkityslistat lisäävät haittatapahtumien riskiä erityisesti lääkkeiden yhteisvaikutusten vuoksi.

Statiineja käytetään harvemmin lapsille ja nuorille, useimmiten niille, joilla on heterotsygoottinen FH. Krooniset sairaudet, jotka voivat lisätä ateroskleroosiriskiä, voivat myös antaa aihetta harkita pitkäaikaista statiinihoitoa nuoremmilla henkilöillä, ja niihin kuuluvat CKD, Kawasakin tauti, johon liittyy sepelvaltimoiden aneurysma, juveniili nivelreuma ja lupus. Sekä American Heart Association että American Academy of Pediatrics ovat suositelleet ja hyväksyneet statiinihoidon lapsille, joilla on suuri lipidipoikkeavuuksien riski, jo 8-vuotiaana.

Nykytilanteessa ei ole näyttöä siitä, että statiinit lisäisivät tässä ikäryhmässä tuki- ja liikuntaelimistön, maksan, munuaisten tai lääkkeiden yhteisvaikutuksia enemmän kuin aikuisilla. Tärkeää on, että lapsilla ei näytä olevan vaikutuksia kasvunopeuteen tai sukupuoliseen kypsymiseen. Varhaislapsuudessa aloitettuja statiinihoitoja jatketaan kuitenkin todennäköisesti pitkään, ja pitkäaikaisten turvallisuustietojen keräämisen jatkaminen on ensisijaisen tärkeää.

Nykykäytäntö edellyttää hedelmällisessä iässä oleville naisille korkeaa kynnystä statiinihoidon aloittamiselle. Tämänhetkisten tietojen vähäisyyden vuoksi FDA pitää statiineja edelleen kategorian X (vasta-aiheisena) lääkkeenä raskauden aikana, ja niiden käyttö on lopetettava 3 kuukautta ennen raskauden alkamista. Varhaisraskauden aikana statiineille altistuneista naisista saatavilla olevat tiedot eivät osoita lisääntynyttä sikiön poikkeavuuksien riskiä, ja altistuneille naisille voidaan vakuuttaa, että huolellisella ja tavanomaisella synnytystä edeltävällä synnynnäisten poikkeavuuksien seulonnalla voidaan määrittää, onko raskauden kantaminen loppuun asti turvallista ja/tai toivottavaa. Statiinit ovat edelleen vasta-aiheisia myös imettäville äideille.

Viimeiseksi, itäaasialaisia on jo pitkään pidetty erillisenä ja ainutlaatuisena väestöryhmänä statiinihoidon sietokyvyn ja annostelun suhteen. Siitä lähtien, kun statiinit otettiin käyttöön kolme vuosikymmentä sitten, itäaasialaisille on yleensä määrätty pienempiä annoksia, koska uskotaan, että he ovat joko herkempiä näille lääkkeille tai että heidän terapeuttinen vasteensa on lisääntynyt länsimaiseen väestöön verrattuna; rosuvastatiinin ja simvastatiinin nykyisissä lääkemääräyksissä suositellaan pienempiä annoksia näille väestöille. Farmakokineettiset tutkimukset viittaavat joidenkin statiinien ja niiden aktiivisten metaboliittien suurempiin pitoisuuksiin plasmassa tässä väestössä. Lääkäreiden tulisi olla tietoisia tästä itäaasialaisten mahdollisesta suuremmasta herkkyydestä statiineille yleensä.

Sairauskohtaisia näkökohtia

Statiinit ovat vankkojen tietojen mukaan turvallisia potilaille, joilla on CKD-vaiheet 2-4, sekä dialyysipotilaille. Erityisesti dialyysipotilaiden kardiovaskulaarisesta hyödystä tai CVD:n vähenemisestä ei ole näyttöä, mikä johtuu todennäköisesti tämän ryhmän huonosta ennusteesta ja kilpailevista riskeistä.

Kallonsisäisen verenvuodon absoluuttinen riski saattaa olla hieman suurentunut, kun statiineja käytetään aivohalvauksen sekundaariseen ehkäisyyn henkilöillä, joilla on aiemmin ollut kallonsisäinen verenvuoto. SPARCL-tutkimuksessa (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, Aivohalvausten ehkäisy kolesterolitasojen aggressiivisella vähentämisellä) atorvastatiinin kokonaishyöty toistuvien aivohalvausten vähentämisessä kumoutui jonkin verran aivoverenvuodon riskin vuoksi. Aivohalvauksen ja muiden verisuonitapahtumien kokonaismäärän vähenemisestä saatava hyöty on kuitenkin yleensä suurempi kuin mahdollinen pieni absoluuttinen verenvuodon riski sekundaaripreventiossa.

Statiinit eivät aiheuta maksan toimintahäiriön etenemistä potilailla, joilla on ei-alkoholiperäinen rasvamaksasairaus tai krooninen virushepatiitti C. Statiinihoitoa ei tarvitse välttää potilailla, joilla on vakiintunut krooninen maksasairaus tai joiden normaaliarvoiset transaminaasit ovat vaatimattomasti kohonneet, mutta enintään kolminkertaisesti ylimmän normaalin ylärajan. Tällä hetkellä ei ole olemassa luotettavaa tietoa, joka osoittaisi, että statiinien käyttö on turvallista pitkälle edenneessä tai dekompensoituneessa maksasairaudessa.

Potilaiden, jotka ovat saaneet kiinteän elimen tai luuytimen siirron, immunosuppressiivisen siklosporiinin tiedetään olevan vuorovaikutuksessa kaikkien statiinien kanssa. FDA suosittelee tällä hetkellä pravastatiinia, fluvastatiinia ja rosuvastatiinia käytettäväksi turvallisesti siklosporiinilla hoidetuilla potilailla, kutakin pienennetyin annoksin; muilla elinsiirtojen immunosuppressiivisilla aineilla ei ole ilmeisiä yhteisvaikutuksia statiinien kanssa.

Viimeiseksi HIV:n vankkojen ja siedettävien antiretroviraalisten lääkehoitojen kehittyessä tätä tautia sairastavat miehet ja naiset elävät nykyään pidempään ja kärsivät kardiovaskulaaristen tautien komplikaatioiden aiheuttamista sairauksista, jotka johtuvat ainakin osittain dyslipidemioiden suuresta yleisyydestä. Statiinit ovat usein antiretroviraalisten lääkkeiden metaboliaan kohdistuvien vaikutusten kohteena, ja monet näistä aineista nostavat statiinien pitoisuuksia plasmassa. Potilaiden, jotka saavat proteaasinestäjiä tai farmakokineettisesti tehostettua antiretroviraalista hoitoa, on vältettävä simvastatiinia ja lovastatiinia, jotka ovat kaksi statiinien aihiolääkevalmistetta. Pitavastatiinia, atorvastatiinia, rosuvastatiinia ja pravastatiinia voidaan pitää turvallisina, joskin annostusta voidaan joutua muuttamaan antiretroviraalisen hoidon perusteella. Kliinikon tulisi pyrkiä valitsemaan sopiva statiinivalmiste ja -annos sen sijaan, että hän muuttaisi potilaan antiretroviraalista hoitoa.

Loppunäkemykset ja näyttö

Newmanin ym. tieteellinen lausunto on perusteellinen ja luotettava kokonaiskatsaus. Näyttö, johon tukeudutaan, on ajantasaista, ja siedettävyyttä ja turvallisuutta koskevat kysymykset ovat ajankohtaisia aikakaudella, jolloin laajalle levinneet verisuonisairaudet tarvitsevat hyviä lääketieteellisiä toimenpiteitä. Heidän työnsä luonnehtii asianmukaisesti statiineihin liittyvien haittavaikutusten astetta usein liioitelluksi ja antaa lääkäreille perustellun varmuuden siitä, että tämän yleisesti ottaen hyvin siedetyn lääkeryhmän hyödyt ovat huomattavasti suuremmat kuin niiden harvinaiset riskit. Sekä erikoislääkäreiden että perusterveydenhuollon tarjoajien tulisi katsoa tätä työtä tukeakseen yhteisiä pyrkimyksiämme käyttää kohdennettua hoitoa sydän- ja verisuonitautien ennaltaehkäisyyn.

Taulukko 1: Arvioitu niiden potilaiden määrä, jotka kokevat hyötyjä tai haittoja, jos statiinihoitoa käytetään 10 000 henkilöllä viiden vuoden ajan ja saavutetaan 77 mg/dl:n lasku LDL-C-pitoisuudessa.

Hyöty	Potilaiden arvioitu määrä
Ensimmäisen merkittävän verisuonitapahtuman ehkäiseminen (primaaripreventio)
Uusiutuvien toistuvien suuren verisuonitapahtuman (sekundaaripreventio)
Haitat
Uusi diabetes mellituksen diagnoosi
Stattiiniiniin liittyvät lihasoireet (ilman merkittävää CK-nousua)	<100
Myopatia (CK-nousun ollessa >10x ULN)
Rhabdomyolyysi
Autoimmuunisairaus. myopatia	<1
Hämorraginen aivohalvaus #
vaikea maksasairaus	<1

1. Collins R, Reith C, Emberson J, et al. Statiinihoidon tehoa ja turvallisuutta koskevan näytön tulkinta. Lancet 2016;388:2532-61.
2. Koskinas KC, Siontis GCM, Piccolo R, et al. Effect of statins and non-statin LDL-lowering medications on cardiovascular outcomes in secondary prevention: a meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J 2018;39:1172-80.
3. Mercado C, DeSimone AK, Odom E, Gillespie C, Ayala C, Loustalot F. Prevalence of cholesterol treatment eligibility and medication use among adults – United States, 2005-2012. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2015;64:1305-11.
4. Newman CB, Preiss D, Tobert JA, et al. Statin safety and associated adverse events: a scientific statement from the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2018. .

Kliiniset aiheet: Antikoagulaation hallinta, Synnynnäiset sydänsairaudet ja lastenkardiologia, Diabetes ja kardiometaboliset sairaudet, Dyslipidemiat, Ennaltaehkäisy, Stabiili iskeeminen sydänsairaus, Verisuonilääketiede, Synnynnäiset sydänsairaudet, KHK ja lastentaudit ja rytmihäiriöt, KHK ja lastentaudit ja ennaltaehkäisy, KHK ja lastentaudit ja laadunparannus, Lipidien aineenvaihdunta, Ei-statiineja, Uudet aineet, statiineja, Ruokavalio, Krooninen angina pectoris

Lääketiede: Avainsanat: Akuutti munuaisvamma, American Heart Association, Ateroskleroosi, Adrenokortikotrooppinen hormoni, Antibakteeriset aineet, Biologinen saatavuus, Antikoagulantit, Niveltulehdus, nuoruusiän niveltulehdus, Luuydinsiirto, Verensokeri, Kalsiumkanavan salpaajat, Karsinooma, Hepatosellulaarinen syöpä, Rintaruokinta, Harmaakaihi, Kolesteroli, Krooninen sairaus, Sepelvaltimoiden aneurysma, Sepelvaltimoiden aneurysma, Epidemiologiset tutkimukset, Erektiohäiriöt, Epidemiologiset tutkimukset, Erektiohäiriöt, Etniset ryhmät, Erektiohäiriöt, Erektiohäiriöt, Erektiohäiriöt, Erektiohäiriöt, Erektiohäiriöt, Erektiohäiriöt, Erektiohäiriöt, Erektiohäiriöt, Erektiohäiriöt, Erektiohäiriöt, Erektiohäiriöt, Erektiohäiriöt, Erektiohäiriöt, Erektiohäiriöt, Erektiohäiriöt, Ekokemiologiset tutkimukset, Ekokemiologiset tutkimukset, Erektiohäiriöt, Erektiohäiriöt, Erektiohäiriöt, Erektiohäiriöt, Ekokemiologiset tutkimukset, Ekokemiologiset tutkimukset, Ekokemiologiset tutkimukset, Isoentsyymit, Elämäntapa, Maksasairaudet, Maksan kasvaimet, Lovastatiini, Makrolidit, Metabolinen oireyhtymä X, Limakokutaaninen imusolmukesyndrooma, Lihassairaudet, Lihas, luurankolihakset, Myalgia, Myoglobinuria, Neoplasmat, Liikalihavuus, Lastenlääketiede, Lastenlääketiede, Perifeeriset hermostosairaudet, Pravastatiini, Prediabeettiset tilat, Esitautien esiintyvyys, Prevalenssia, Prevalenssi, Ensisijainen terveydenhuolto, Ensisijainen ennaltaehkäisy, Tuotteet, Prognoosi, Prospektiiviset tutkimukset, Proteaasinestäjät, Proteinuria, Kinoliinit, Reseptorit, LDL, Munuaisdialyysi, Munuaisten vajaatoiminta, Krooninen, rabdomyolyysi, Riskitekijät, Sekundaaripreventio, Sukupuolimaturaatio, Simvastatiini, Aivohalvaus, Jännevammat, Jänteet, Tenosynoviitti, Testosteroni, Transaminaasit, K-vitamiini, Varfariini

< Takaisin listauksiin