Triple reuptake inhibitors:
Ensimmäiset kolminkertaiset takaisinoton estäjät ovat ainakin useiden vuosien päässä hyväksynnästä, mutta tämä uusi masennuslääkeluokka edustaa kiehtovaa strategiaa masennuksen hoidossa. Useat lääkeyhtiöt kehittävät näitä yhdisteitä – ainakin yksi niistä on vaiheen III kliinisissä tutkimuksissa.
Lisäämällä dopamiinin takaisinoton komponentti serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estoon voitaisiin saada aikaan masennuslääke, jonka vaikutus alkaa nopeammin, jonka teho on parempi ja haittavaikutukset vähenevät. Tässä artikkelissa päivitetään, mitä kolminkertaisista takaisinoton estäjistä tiedetään, ja ehdotetaan niiden mahdollista roolia ensilinjan masennuslääkkeiden joukossa ja sellaisten potilaiden hoidossa, jotka eivät ole vastanneet riittävästi olemassa oleviin aineisiin.
Monoamiinien rooli masennuksessa
Monoamiinin poistuminen – masennuksen merkkien ja oireiden puuttuminen – on masennuksen hoidon optimaalinen tavoite. Potilaat, jotka eivät saavuta tätä tavoitetta, uusiutuvat todennäköisemmin ja nopeammin kuin potilaat, joiden oireet hoidetaan remissioon. Epätäydellinen vaste ja vaikutuksen viivästynyt alkaminen rajoittavat käytettävissä olevien masennuslääkkeiden tehoa (laatikko).1-6
Box
Antidepressiivinen vaste. Arviolta 60-70 % masennuspotilaista reagoi masennuslääkkeisiin, mutta vain 20-40 %:lla saavutetaan remissio; 15 % masennuspotilaista ei reagoi mihinkään saatavilla olevaan masennuslääkkeeseen.1,2
Viivästynyt vaikutuksen alkaminen useimmilla masennuslääkkeillä tarkoittaa sitä, että masennustila ei parane tuntuvasti ainakaan viikkoon ja tyypillisesti kolmeen viikkoon tai kauemmin.3,4,4 Monet potilaat pysyvät huomattavasti heikentyneinä tämän ”terapeuttisen viiveen” aikana, ja he voivat havaita, että lääkitys ei auta heitä merkkien ja oireiden kuten
- pysyvästi surullinen mieliala
- vähentynyt kiinnostus mielihyvää tuottaviin toimintoihin (anhedonia)
- muutokset ruumiinpainossa tai ruokahalussa
- muutokset unirytmissä
- ajattelu- tai keskittymisvaikeudet
- arvottomuuden tai syyllisyyden tunteet
- alhainen energisyys, väsymys tai lisääntynyt levottomuus
- toistuvat ajatukset kuolemasta tai itsemurhasta
- heikko itsetunto.
.
Uudemmat masennuslääkkeet, kuten selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät, selektiiviset noradrenaliinin takaisinoton estäjät ja kaksoisserotoniinin/noradrenaliinin takaisinoton estäjät, ovat yleensä siedetympiä ja helppokäyttöisempiä kuin trisykliset lääkkeet ja monoamiinioksidaasin estäjät. Jopa uudemmat masennuslääkkeet voivat kuitenkin aiheuttaa haittavaikutuksia, kuten painonnousua ja seksuaalisia toimintahäiriöitä, eivätkä ne välttämättä ole tehokkaampia kuin vanhemmat masennuslääkkeet.5,6
Monoamiinihypoteesi. Vaikka masennuksen tarkka patofysiologia on epäselvä, monoamiinineurotransmission toimintahäiriö on ollut keskeinen hypoteesi masennustutkimuksessa vuosikymmeniä. Tämä hypoteesi perustuu osittain havaintoihin, joiden mukaan masennuslääkkeet muuttavat monoamiinineurotransmissiota akuuttien farmakologisten vaikutusten kautta synapsissa.
Kolme päämekanismia selittävät masennuslääkkeiden akuutit vaikutukset monoamiineihin:
- monoamiinioksidaasin, serotoniinia, noradrenaliinia ja dopamiinia hajottavan entsyymin, esto
- neurotransmitterien takaisinoton esto sitoutumalla transportaattoreihin
- presynaptisten välittäjäainereseptoreiden antagonismi, mikä johtaa välittäjäaineiden vapautumisen lisääntymiseen.4
Useimmat masennuslääkkeet vaikuttavat lisäämällä serotoniinin (kuten fluoksetiini ja paroksetiini), noradrenaliinin (kuten reboxetiini), noradrenaliinin ja serotoniinin (kuten duloksetiini ja venlafaksiini) tai noradrenaliinin, serotoniinin ja dopamiinin (kuten feneltsiini) synaptista saatavuutta. Vaikka jotkut kliiniset tiedot ovatkin kiistanalaisia, ne viittaavat siihen, että masennuslääkkeet, jotka nostavat sekä noradrenaliinin että serotoniinin synaptisia tasoja, ovat tehokkaampia ja niiden remissioprosentti on korkeampi kuin masennuslääkkeiden, jotka ovat selektiivisiä noradrenaliinin tai serotoniinin suhteen.7 .
Monoamiinioksidaasin estäjiä (MAOI) – ainoat saatavilla olevat masennuslääkkeet, joiden tiedetään nostavan noradrenaliinin, serotoniinin ja dopamiinin synaptisia tasoja – suositellaan käytettäväksi asianmukaisesti valikoiduille, hoidolle vastustuskyvyttömille potilaille8. Kliinisten tutkimustietojen meta-analyysi viittaa siihen, että MAOI:t, kuten feneltsiini, ovat erityisen tehokkaita avohoidossa olevilla potilailla, joilla on epätyypillisiä masennuksen piirteitä.9 Silti MAOI:iden kliinistä käyttökelpoisuutta rajoittaa niiden potentiaalinen mahdollisuus vakaviin lääkeaine- ja lääkeaineinteraktioihin.
Muut mekanismit. Koska saatavilla olevien masennuslääkkeiden synaptiset vaikutukset monoamiinin neurotransmissioon ilmenevät tuntien kuluessa antamisesta, terapeuttisen vaikutuksen alkamisen usean viikon viive viittaa siihen, että monoamiinien toimintahäiriö ei ehkä ole yksin vastuussa masennuksen patofysiologiasta. Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että krooninen masennuslääkkeiden käyttö voi aiheuttaa muutoksia geeniekspressiossa, hermosolujen plastisuudessa ja myöhemmissä signaalireiteissä, jotka ovat terapeuttisen vaikutuksen taustalla10.
Sitäkin huolimatta serotoniiniin, noradrenaliiniin ja dopamiiniin kohdistuvat lääkkeet ovat edelleen masennuksen lääkehoidon peruspilareita.
Kolmoismuotoiset takaisinoton estäjät
Uusia masennuslääkkeitä, joihin ei liity suoraa vaikutusta monoamiineihin, tutkitaan parhaillaan (taulukko 1). Useiden yhdisteryhmien – kuten neurokiniini- ja glukokortikoidireseptoriantagonistien – on raportoitu olevan vaiheen III kliinisissä tutkimuksissa, ja niiden odotetaan saavan hyväksynnän viiden vuoden kuluessa.11 .
Taulukko 1
Kehitteillä olevien valittujen masennuslääkkeiden vaikutusmekanismit
| Lääkeluokka/kohde | Ehdotettu vaikutusmekanismi |
|---|---|
| Kolmoismuotoiset takaisinoton estäjät | Salpaavat serotoniinia, noradrenaliinin ja dopamiinin takaisinottoa |
| CRF1-antagonistit | Salpaavat kortikotropiinia vapauttavan tekijän reseptoreita; säätelevät HPA-akselia |
| NK-reseptoriantagonistit | Blokkaavat aine P-reseptoria; tarjoavat masennuslääkkeitä/anksiolyyttisiä ominaisuuksia |
| Glutamaattiin vaikuttavat lääkkeet | Salpaavat tai moduloivat NMDA-reseptoria |
| Anti-glukokortikoidit | Salpaavat glukokortikoidireseptoreita; moduloivat HPA-akselin takaisinkytkentää |
| cAMP-signaalin transduktiota | lisäävät cAMP-tasoja; voivat vaikuttaa neuroplastisuuteen |
| cAMP: Syklinen adenosiinimonofosfaatti | |
| CRF: Kortikotropiinia vapauttava tekijä | |
| HPA: Hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen (akseli) | |
| NK: Neurokiniini | |
| NMDA: N-metyyli-D-aspartaatti | |
Siltikin monet strategiat keskittyvät edelleen suoraan monoaminergisiin virtapiireihin kohdistamiseen, koska tämä vaikutusmekanismi on pakottava ja ymmärrettävä. Näiden joukossa on aineita, joiden ennustetaan tulevan markkinoille vuoteen 2010 mennessä.