True Hermaphroditism
Ovotesticular Disorders of Sex Development: 46,XX/46,XY-kimeerismi ja variantit
Ovotestikulaarisen DSD:n (todellisen hermafroditismin) diagnoosi edellyttää munasarjakudoksen (joka sisältää follikkeleita) ja kiveskudoksen esiintymistä samassa tai vastakkaisessa sukurauhasessa (kuva 23-17; ks. taulukko 23-4). Munasarjassa esiintyvien munasarjojen kaltainen, pyörteisiin järjestäytynyt strooma, josta kuitenkin puuttuvat munasolut, on yleinen löydös dysgeneettisissä kiveksissä tai raitakiveksissä, eikä sitä pidetä riittävänä todisteena rudimentaarisen sukurauhasen nimeämiseksi munasarjaksi.
Ovotestikulaarinen DSD-tauti on harvinainen tila, jota on raportoitu maailmanlaajuisesti noin 500 henkilöllä, ja kokemuksemme mukaan sitä esiintyy noin 1 %:lla vauvoista, jotka lähetetään hoitoon epätyypillisten sukupuolielinten vuoksi. Vaikka 46,XX/46,XY-kimerismiä (joka joskus johtuu kaksoishedelmöityksestä tai munasolujen fuusioitumisesta; ks. kohta ”Kromosomaalinen sukupuoli”) esiintyy osalla näistä potilaista erityisesti Pohjois-Amerikassa ja Euroopassa, useimmilla tätä tilaa sairastavilla yksilöillä ei ole 46,XX/46,XY-kimerismiä (taulukko 23-5).218 Pikemminkin useimmilla potilailla, joilla on ovotestikulaarinen DSD, erityisesti Etelä- ja Länsi-Afrikassa, on 46,XX-karyotyyppi.218,219 Tämän häiriön molekulaarista perustetta ei tunneta. Harvinaisia geneettisiä syitä ovat muun muassa SRY-translokaatio (vaikka yleensä tämä aiheuttaa 46,XX-kivesten DSD:n), RSPO1-mutaatiot (yhdistettynä palmar-plantaariseen hyperkeratodermaan ja ihokasvaimiin) ja kromosomimuutokset, jotka aiheuttavat SOX9:n (kromosomi 17q24) ilmentymisen säätelyä.220,221 Ovotesticulaarinen DSD, johon liittyy 46,XY-karyotyyppi, on paljon harvinaisempi, ja se voi edustaa kryptistä gonadiaalista mosaiikismia Y-kromosomin deleetioon tai varhaiseen sukupuolta määrittävään geenimutaatioon. Potilaat, joilla on ovotestesulaarinen DSD, voidaan luokitella gonadien tyypin ja sijainnin mukaan.4 Lateraalisissa tapauksissa (20 %) kives on toisella puolella ja munasarja toisella puolella. Bilateraalisissa tapauksissa (30 %) kives- ja munasarjakudosta esiintyy molemmin puolin, yleensä ovotesteinä. Yksipuolisissa tapauksissa (50 %) ovotestis on toisella puolella ja munasarja tai kives toisella puolella. Munasarjat (tai ovotestis) sijaitsevat useammin kehon vasemmalla puolella, kun taas kivekset (tai ovotestis) sijaitsevat useammin oikealla puolella. Munasarja on todennäköisesti normaalissa anatomisessa paikassaan, kun taas kives tai ovotestis voi olla missä tahansa kivesten laskeutumisreitin varrella, ja se löytyy usein oikealta nivusalueelta.
Genitaalielinten erilaistuminen ja sekundaaristen sukupuoliominaisuuksien kehittyminen vaihtelevat ovotestulaarisessa DSD:ssä.222-223 Useimmilla varhain ilmaantuvilla potilailla on epäselvä genitaali tai merkittävä hypospadia. Kryptorchidismi on yleistä, mutta ainakin yksi sukurauhanen on tunnusteltavissa, yleensä häpyhuulten tai nivustaipeen alueella, ja siihen liittyy usein nivustyrä. Sukuelinkanavien erilaistuminen seuraa yleensä gonadin erilaistumista, ja munasarjan tai ovotestiksen puolella on usein hemiuterus tai rudimentaarinen kohtu.
Ovotestikulaarisessa DSD:ssä on tavallista rintojen kehittyminen murrosiän aikaan.223 Merkittävällä osalla tapauksista esiintyy kuukautisia, ja useilla potilailla, joilla on 46,XX-karyotyyppi, on raportoitu ovulaatiosta ja raskaudesta, erityisesti silloin, kun munasarja on läsnä. Tytöillä, joilla on kiveskudosta, voi kuitenkin esiintyä etenevää androgenisaatiota, joka voi johtaa äänenmuutoksiin ja klitoriksen suurentumiseen nuoruusiässä, jos sitä ei hoideta. Mieheksi kasvatetuilla henkilöillä on usein hypospadia ja laskeutumattomat kivekset, vaikka molemminpuolisia kivespussin ovotestejä on raportoitu. Näillä henkilöillä voi esiintyä merkittävää estrogeenistymistä murrosiässä, ja heillä voi esiintyä syklistä hematuriaa, jos kohdussa on kohtu. Spermatogeneesi on harvinaista, ja kivesten interstitiaalinen fibroosi on yleistä. Hedelmällisyys edellyttää muita Y-kromosomigeenejä kuin SRY:tä, joten pojat, joilla on 46,XX ovotestestulaarinen DSD, ovat hedelmättömiä.
Vaikka ovotestestulaarinen DSD on harvinainen, diagnoosia on harkittava kaikilla potilailla, joilla on epäselvä genitaali. 46,XX/46,XY-karyotyyppi tukee vahvasti diagnoosia, mutta 46,XX- tai 46,XY-karyotyypin toteaminen ei sulje pois diagnoosia, erityisesti jos 46,XX-vauvalla on genitaalien epäsymmetriaa. Lantion kuvantaminen ultraäänellä tai magneettikuvauksella (MRI) on hyödyllistä sisäisten sukupuolielinten visualisoimiseksi. Kiveskudoksen esiintyminen voidaan havaita mittaamalla testosteronin, AMH:n ja inhibiini B:n perustasoa ensimmäisten elinkuukausien aikana ja sen jälkeen mittaamalla AMH:n perustasoa. Munasarjakudosta on vaikeampi havaita varhaislapsuudessa, vaikka estradioli, inhibiini A ja follikkelivaste rekombinantti-ihmisen FSH:n toistuvaan injektioon voivat antaa hyödyllistä tietoa.187 Nukutuksessa tehdyllä tutkimuksella ja laparoskopialla voidaan saada yksityiskohtaisimmat tiedot sisäisistä rakenteista, ja niiden avulla voidaan ottaa biopsia, jolla voidaan vahvistaa munasarjojen DSD-diagnoosi, kun muut DSD:n muodot on suljettu pois.224,225 Biopsiassa ei kuitenkaan joskus oteta näytettä kaikista sukurauhasessa olevista kudoksista.225
Ovotestekulaarisen DSD:n hoito riippuu iästä diagnoosin tekohetkellä, sukupuolielinten kehityksestä, sisäisistä rakenteista ja lisääntymiskyvystä. Miehen tai naisen osoittaminen voi olla tarkoituksenmukaista nuorelle lapselle, jolle ei ole muodostunut vahvaa sukupuoli-identiteettiä. Henkilöillä, joilla on 46,XX-karyotyyppi ja kohtu, on todennäköisesti toimivaa munasarjakudosta, ja naisen osoittaminen on todennäköisesti asianmukaista. Mahdollisesti toimiva kiveskudos olisi poistettava ennen murrosikää ja sitä olisi seurattava leikkauksen jälkeen mittaamalla seerumin AMH-pitoisuus tai osoittamalla testosteronivasteen puuttuminen hCG-stimulaatioon. Pahanlaatuisen muutoksen riskiä 46,XX-potilaiden munasarjakudoksessa ei tunneta.
Miehinen sukupuolen määritys voi olla tarkoituksenmukaisempi, jos fallien kehitys ja kiveskudos ovat kohtuulliset ja müllerin rakenteet puuttuvat tai ovat hyvin heikosti muodostuneet. Munasarjakudos poistetaan yleensä estrogeenistymisen estämiseksi murrosiässä, ja jäljelle jääneet müllerin rakenteet voidaan tarvittaessa poistaa kokeneen kirurgin toimesta. Gonadoblastooman tai germinooman esiintyvyydeksi kiveskudoksessa potilailla, joilla on 46,XX ovotestesulaarinen DSD, on arvioitu 3-4 %. Koska ovotestikulaarinen kudos on yleensä dysgeneettistä, tämän kiveskudoksen poistamista on suositeltu.22. Histologisesti normaalin, kivespussin suuntaisen kiveksen hoito on kuitenkin vaikeampaa, ja huolellinen seuranta ja biopsia karsinooma in situ -diagnoosin varalta nuoruusiässä voi olla tarkoituksenmukainen strategia, etenkin jos endogeenista testosteronia tuotetaan.
Sukupuoli-identiteetti on tärkeä näkökohta potilailla, joilla on ovotestestulaarinen DSD ja jotka ilmaantuvat ensimmäisen kerran myöhäislapsuudessa tai nuoruudessa tyttöjen androgenisoitumisen tai poikien estrogenisoitumisen vuoksi. Useimmissa tapauksissa sukupuoli-identiteetti vastaa kasvatussukupuolta. Asianmukaisen neuvonnan jälkeen epäsuhtainen sukurauhanen ja dysgeneettinen kudos olisi poistettava, jotta estetään tyttöjen androgenisaatio ja poikien estrogenisaatio. Sukupuolihormonilisää saatetaan tarvita täydellisen puberteettikehityksen aikaansaamiseksi.