Base de données des maladies rares
La cause sous-jacente exacte de la sclérose latérale amyotrophique n’est pas connue. Plusieurs facteurs ont été proposés comme causes possibles de la maladie, notamment une infection par un virus non identifié, une réponse immunitaire anormale (par exemple, l’auto-immunité), une exposition toxique à certains minéraux (par exemple, l’aluminium) et/ou d’autres facteurs. Cependant, aucune de ces hypothèses n’a été prouvée.
Une étude publiée dans le numéro de janvier 2000 de la revue Neurology soutient la théorie selon laquelle il existe un lien viral. Des chercheurs de la faculté de médecine de l’Université de Californie à Irvine et de l’Université Rockefeller à Lyon, en France, ont découvert un virus dans la moelle épinière de 15 des 17 patients atteints de SLA. Le virus, similaire à l’Echovirus-7, connu pour provoquer des méningites et de rares cas d’encéphalites, n’a été trouvé que chez une seule des 29 personnes décédées d’autres causes.
Selon les chercheurs, environ 10 % de tous les cas de SLA sont familiaux. Les rapports de la littérature médicale indiquent qu’il existe plusieurs formes de SLA héréditaire qui peuvent avoir une transmission autosomique dominante ou autosomique récessive. Les symptômes associés à la SLA autosomique dominante se manifestent généralement à l’âge adulte, mais dans de rares cas, ils peuvent apparaître à l’adolescence. Les personnes atteintes de formes autosomiques récessives de SLA ont tendance à développer des symptômes pendant l’enfance ou l’adolescence (apparition juvénile).
Les traits humains, y compris les maladies génétiques classiques, sont le produit de l’interaction de deux gènes, l’un reçu du père et l’autre de la mère. Dans les maladies dominantes, une seule copie du gène de la maladie (reçu de la mère ou du père) sera exprimée en « dominant » l’autre gène normal et entraînant l’apparition de la maladie. Le risque de transmission de la maladie d’un parent affecté à sa progéniture est de 50 % pour chaque grossesse, quel que soit le sexe de l’enfant qui en résulte.
Dans les troubles récessifs, la maladie n’apparaît pas à moins qu’une personne n’hérite du même gène défectueux pour le même caractère de chaque parent. Si un individu reçoit un gène normal et un gène pour la maladie, il sera porteur de la maladie, mais ne présentera généralement pas de symptômes. Le risque de transmettre la maladie aux enfants d’un couple, tous deux porteurs d’une maladie récessive, est de 25 %. Cinquante pour cent de leurs enfants risquent d’être porteurs de la maladie, mais ne présenteront généralement pas de symptômes de la maladie. Vingt-cinq pour cent de leurs enfants peuvent recevoir les deux gènes normaux, un de chaque parent, et seront génétiquement normaux (pour ce trait particulier). Le risque est le même pour chaque grossesse.
Dans environ 15 à 20 % des cas de SLA héréditaire, la maladie est héritée en tant que trait autosomique dominant en raison de changements anormaux (mutations) d’un gène connu sous le nom de superoxyde dismutase-1 (SOD1). (Le gène SOD1 code pour une enzyme appelée superoxyde dismutase. Des mutations du gène SOD1 peuvent également se produire spontanément pour des raisons inconnues (sporadiques), entraînant des cas isolés de la maladie (SLA sporadique). Comme pour la SLA autosomique dominante, la SLA sporadique se manifeste généralement à l’âge adulte. Le gène SOD1 est situé sur le bras long (q) du chromosome 21 (21q22.1).
Les chromosomes se trouvent dans le noyau de toutes les cellules du corps. Ils portent les caractéristiques génétiques de chaque individu. Les paires de chromosomes humains sont numérotées de 1 à 22, avec une 23e paire inégale de chromosomes X et Y pour les hommes, et deux chromosomes X pour les femmes. Chaque chromosome a un bras court désigné par la lettre « p » et un bras long identifié par la lettre « q ». Les chromosomes sont en outre subdivisés en bandes qui sont numérotées.
Dans certains cas rares de SLA sporadique ou autosomique dominante, la susceptibilité à la maladie peut résulter de l’absence de matériel génétique (délétions) de, ou de la présence de matériel génétique supplémentaire (insertions) dans, un gène connu sous le nom de gène NEFH (ou protéine des neurofilaments, polypeptide lourd). Le gène NEFH est situé sur le bras long du chromosome 22 (22q12.2).
En outre, une forme rare de SLA autosomique dominante (appelée ALS4) a été cartographiée sur le bras long du chromosome 9 (9q34). Bien que la SLA autosomique dominante se manifeste habituellement à l’âge adulte, cette forme de la maladie devient généralement apparente au cours de la deuxième décennie de la vie.
Une forme autosomique récessive de la maladie (désignée sous le nom de SLA2) a été liée au bras long du chromosome 2 (2q33). La SLA2 est une forme de la maladie à évolution lente et à début précoce, parfois appelée SLA héréditaire juvénile et que l’on trouve dans les populations d’Afrique du Nord et du Moyen-Orient.
En octobre 2001, une équipe de recherche a signalé la découverte d’une mutation génétique responsable de la SLA2. Ces découvertes permettent également de clarifier pourquoi les cliniciens ont confondu la SLA2 avec une autre maladie neurodégénérative connue sous le nom de sclérose latérale primitive juvénile. Des mutations différentes du même gène sont trouvées dans les deux affections, ce qui indique une origine génétique commune.
Avec la SLA2, les symptômes apparaissent généralement dans la première ou la deuxième décennie de vie et progressent lentement pendant 10 à 15 ans. Avec la SLA1, les symptômes apparaissent généralement lorsque l’individu est dans la quarantaine ou la cinquantaine, et la maladie progresse plus rapidement.
En outre, une autre forme autosomique récessive de SLA (désignée SLA5) a été cartographiée sur le bras long du chromosome 15 (15q15.1-q21.1). Des recherches sont actuellement menées pour mieux caractériser les différentes formes héréditaires de la SLA.
Selon une étude publiée dans le numéro d’août 1999 de la revue « Nature Structural Biology », le transport du cuivre dans les cellules pourrait jouer un certain rôle dans la cause de la SLA. Le cuivre est un métal lourd qui est un composant de plusieurs protéines et qui est nécessaire au bon fonctionnement des cellules. Dans des circonstances normales, une protéine spécialisée appelée « transporteur de cuivre » escorte le cuivre vers sa cible appropriée à l’intérieur des cellules. L’une de ces cibles est l’enzyme superoxyde dismutase (SOD), qui est codée par le gène SOD1. (Pour plus d’informations sur le gène SOD1, voir ci-dessus.) L’enzyme SOD joue un rôle important dans la neutralisation des « radicaux libres » nuisibles qui s’accumulent dans les cellules.
Les radicaux libres sont des composés produits lors de réactions chimiques dans l’organisme. On pense que l’accumulation de radicaux libres dans les tissus corporels finit par endommager les cellules et en altérer le fonctionnement. Certaines enzymes, dont l’enzyme SOD, servent à neutraliser ou à favoriser l’élimination des radicaux libres nocifs. Les enzymes sont des protéines produites par les cellules qui accélèrent le rythme des réactions chimiques dans l’organisme.
Comme mentionné ci-dessus, certaines personnes atteintes de SLA autosomique dominante ou sporadique présentent des mutations du gène qui code pour l’enzyme SOD (gène SOD1). Dans de tels cas, lorsque le cuivre atteint le gène SOD1 muté, il peut réagir anormalement, entraînant des dommages cellulaires qui peuvent finalement provoquer la fonte musculaire (atrophie) observée chez les personnes atteintes de SLA. Les chercheurs ont caractérisé la structure d’une protéine « transporteur de cuivre » et ont obtenu une meilleure compréhension du fonctionnement de la protéine. Ces informations pourraient permettre aux chercheurs de déterminer des moyens d’inhiber le transfert du cuivre vers le gène SOD1 muté, ce qui pourrait retarder ou prévenir les symptômes associés à la SLA. Cependant, de nombreuses recherches supplémentaires sont nécessaires avant de pouvoir déterminer si ces résultats ont des implications pratiques en matière de traitement.