Cyclooxygénase 1
1.1.1.2 Les isoformes COX et leurs rôles
COX-1 et COX-2 sont étroitement liées (elles partagent >60% d’identité de séquence) et catalysent la même réaction – la formation des prostaglandines (PG)s PGG2 et PGH2 à partir de l’acide arachidonique (Fig. 1.1). L’acide arachidonique est libéré des phospholipides membranaires par la phospholipase A2, qui est activée par divers stimuli (inflammatoires, physiques, chimiques et mitogènes). Le PGG2 et le PGH2 sont des endoperoxydes cycliques, des intermédiaires instables qui sont convertis par des enzymes (relativement) spécifiques aux tissus en PGs (PGE2, PGF2α, PGD2 et PGI2) et en thromboxane A2 (TxA2), collectivement appelés prostanoïdes (FitzGerald et Patrono, 2001 ; Smyth et al., 2011). La spécificité tissulaire est illustrée par les exemples du TxA2, qui est le produit COX-1 dominant dans les plaquettes, et du PGE2, qui est le produit COX-2 dominant dans les macrophages (Smyth et al., 2011).
Figure 1.1. Biosynthèse et principales activités biologiques des médiateurs prostanoïdes et site d’action des AINS (Brune et Patrignani, 2015 ; FitzGerald et Patrono, 2001 ; Rang et al., 2015a ; Smyth et al., 2011).
Abréviations : COX, cyclooxygénase ; GI, gastro-intestinal ; tNSAIDs anti-inflammatoires non stéroïdiens traditionnels ; PG, prostaglandine ; TxA2, thromboxane A2.
L’expression de la COX-1 et de la COX-2 et leurs rôles dans l’organisme sont pour la plupart différents (Grosser et al, 2011 ; Rang et al., 2015b ; Smyth et al., 2009).
La COX-1 est une enzyme principalement constitutive largement exprimée dans la plupart des tissus, notamment la muqueuse gastro-intestinale (GI), les plaquettes, l’endothélium, les reins et l’utérus (Frölich, 1997 ; Jouzeau et al., 1997 ; Smyth et al., 2011). Elle a un rôle de » ménagère « , car elle est principalement impliquée dans l’homéostasie tissulaire. Dans la muqueuse gastrique, la COX-1 est responsable de la synthèse de PGE2 et de PGI2, qui exercent des effets cytoprotecteurs sur plusieurs aspects de la fonction gastrique, tels que l’augmentation de la sécrétion de bicarbonate et de mucus, la réduction de la sécrétion d’acide gastrique et de pepsine, et le maintien d’un flux sanguin adéquat vers la muqueuse. Ils favorisent également la sécrétion de mucus protecteur dans le duodénum (Cryer, 2001 ; Grosser et al., 2011 ; Rang et al., 2015d ; Smyth et al., 2011). L’inhibition de la production de PGs GI est considérée comme la cause des effets secondaires les plus fréquents et potentiellement les plus dangereux des AINSt – ulcération et saignement gastriques/duodénaux (Cryer, 2001) (section 1.1.4.1).
Dans les plaquettes, la COX-1 est essentielle à la synthèse de la TxA2, qui stimule l’agrégation plaquettaire et la vasoconstriction, et exerce ainsi un effet hémostatique/thrombogène. L’inhibition pharmacologique de la synthèse de TxA2 conduit à l’inhibition de l’agrégation plaquettaire. C’est le mécanisme responsable de l’effet protecteur de l’aspirine contre la thrombose artérielle où l’agrégation plaquettaire est un processus dominant. Dans l’endothélium, l’activation de la COX-1 conduit à la production de prostacycline (PGI2) qui inhibe l’agrégation plaquettaire et exerce une action vasodilatatrice. Ces deux effets contribuent à son action antithrombogène (Frölich, 1997 ; Rang et al., 2015a ; Smyth et al., 2011). Dans le rein, la PGE2 et la PGI2 influencent plusieurs fonctions, notamment le débit sanguin rénal total, la distribution du débit sanguin rénal, la réabsorption de Na+ et d’eau, et la libération de rénine. On sait maintenant que les COX-1 et COX-2 sont toutes deux impliquées dans la régulation des fonctions rénales (Frölich, 1997 ; Rang et al., 2015c ; Smyth et al., 2009, 2011). L’inhibition des COX dans les reins est associée à un risque accru d’œdème périphérique et de rétention de sodium. Dans l’utérus, la COX-1 produit du PGF2α, du PGE2 et du PGI2 qui jouent des rôles dans la menstruation et le déclenchement de la parturition, mais la contribution de la COX-2 est également impliquée (Frölich, 1997 ; Rang et al., 2015c ; Smyth et al, 2011).
La COX-2 est une enzyme principalement inductible, considérée comme principalement responsable de la production de prostanoïdes dans l’inflammation (FitzGerald et Patrono, 2001 ; Hawkey, 1999 ; Rang et al., 2015b). Bien que la COX-2 ait un rôle majeur, la COX-1 contribue également au stade initial de l’inflammation (Grosser et al., 2011 ; McAdam et al., 2000).
L’un des principaux stimuli de l’induction de la COX-2 est constitué par les cytokines (telles que l’interleukine-1, IL-1 et le facteur de nécrose tumorale-α, TNF-α) (Rang et al., 2015b ; Smyth et al., 2009, 2011). L’inflammation, qui est une réponse normale à toute lésion tissulaire, peut être exagérée ou soutenue sans bénéfice clair et devenir ainsi une cause des symptômes gênants communs à de nombreuses maladies – douleur et œdème. La PGE2 et la PGI2 sont des PG primaires qui médient l’inflammation. Elles augmentent le flux sanguin local et la perméabilité vasculaire, provoquant un œdème, et réduisent le seuil de stimulation des nocicepteurs, provoquant leur sensibilisation (un phénomène appelé sensibilisation périphérique), qui se manifeste par une sensibilité accrue aux stimuli douloureux (hyperalgésie) (Pulichino et al., 2006). Ainsi, l’inhibition de la synthèse des PGs par les AINS est responsable de leur action anti-inflammatoire (anti-oedémateuse) et analgésique. Il convient de noter qu’il existe également une composante centrale de l’action analgésique des AINS, liée à l’inhibition des PGs (principalement PGE2 produite par COX-1 et COX-2) qui facilitent la transmission des impulsions douloureuses dans la moelle épinière (sensibilisation centrale) (Grosser et al., 2011 ; Vanegas et Schaible, 2001).
COX-2 est également impliqué dans la genèse de la fièvre. Dans des conditions telles que l’infection ou la malignité, les cytokines (par exemple, IL-1, IL-6) et les interférons agissent comme des pyrogènes endogènes induisant la COX-2 dans la zone hypothalamique préoptique (Engblom et al., 2003). La PGE2 libérée agit sur l’hypothalamus et fait monter le centre de thermorégulation, provoquant une élévation de la température corporelle. Les AINS inhibent cette réponse en réduisant la synthèse de PGE2 (Grosser et al., 2011).
Ensemble, COX-1 et COX-2 contribuent à la génération de prostanoïdes impliqués dans les fonctions homéostatiques ainsi que dans les fonctions inflammatoires, mais la contribution relative de ces isoenzymes diffère : La COX-1 est plus impliquée dans l’homéostasie et la COX-2 est plus impliquée dans l’inflammation.