Déconstruction de la thermorégulation des mammifères

Premièrement sur la liste, le mécanisme neuronal de détection de la température. L’appareil de détection est largement répandu. L’identification du TRPM2 activé par la chaleur et fonctionnel dans la réponse à la fièvre ne constitue que le début du chemin de la découverte. D’autres canaux ioniques TRP thermosensibles pourraient être impliqués, participant via des variantes d’épissage encore à découvrir qui ne répondent pas aux réactifs pharmacologiques connus (6). Les animaux knock-out pan-nuls présenteront très probablement une compensation, car la thermorégulation est un mécanisme de survie profondément ancré dans la phylogénie. En termes de détection, la détection interne au cerveau sera essentielle, mais la modulation périphérique sera également importante, de sorte que l’entrée périphérique des neurones GABAergiques vLPO décrits par Zhao et al. (3) devra être identifiée et déconstruite fonctionnellement. La détection thermique n’a pas besoin de s’appuyer sur des récepteurs ionotropiques pour répondre à une demande particulière de la physiologie, contrairement, par exemple, à la mécanotransduction des cellules ciliées de l’oreille interne, qui repose sur la vitesse de la transduction mécano-électrique. Des systèmes de signalisation plus lents suffiront : par exemple, des récepteurs couplés aux protéines G thermosensibles, et même des systèmes de signalisation enzymatique thermosensibles.

Deuxièmement, la robustesse de la nature inhibitrice de la transmission GABAergique dans les nouveaux circuits. Zhao et al. (3) décrivent un mécanisme de signalisation GABAergique comme l’élément thermosensible neuronal de la zone préoptique du circuit qu’ils découvrent. Par l’intermédiaire du GABA, ces neurones signalent les neurones DMD, une population cible importante qui est également GABAergique. L’hyperpolarisation de la membrane de ces neurones, en réponse au GABA, détermine la fonction thermorégulatrice de ces neurones. Leur hyperpolarisation membranaire dépend de manière critique de leur concentration interne en ions chlorure, qui est maintenue à un faible niveau en fonction de la molécule de transport d’extrusion de chlorure, KCC2 (potassium chloride transporter member 5) (7, 8). KCC2 est le seul système de transporteur d’extrusion de chlorure dans les neurones matures du SNC. Une expression génétique robuste et continue de KCC2 dans les neurones GABAergiques de la DMD est donc d’une importance capitale pour la fonction de ce circuit. Il sera intéressant de savoir comment ces neurones maintiennent l’expression du gène KCC2 car un dysfonctionnement de ce circuit est un événement qui altérerait la tolérance homéostatique au stress, et donc la survie et l’avantage de survie. Le manque d’expression de KCC2 sous-tend la douleur chronique, l’épilepsie, les lésions cérébrales traumatiques et d’autres affections neuropsychiatriques (7, 9), et pour le bénéfice de toutes ces personnes, il sera intéressant d’apprendre comment les neurones GABAergiques thermorégulateurs maintiennent leur expression génétique KCC2 robuste à un niveau constant, alors que les neurones dans les conditions susmentionnées peuvent plus facilement devenir des « disjoncteurs » par le biais d’un chlorure interne élevé, ce qui rend la transmission GABAergique inefficace.

Troisièmement, la réponse à la fièvre. Nous sommes maintenant en mesure de demander comment ces systèmes neuronaux régulent la fièvre, et comment ils sont régulés par la fièvre, en gardant à l’esprit l’avantage de survie évolutive que la fièvre a apporté en tant que composant puissant des mécanismes de défense anti-infectieux.

Quatrièmement, la réponse homéostatique à d’autres stress thermiques. En tant que condition liée à la fièvre, la même question que dans le troisième sujet s’applique à l’hyper- et à l’hypothermie évoquée par des conditions endogènes et externes : pour la première, les troubles thyroïdiens et les conditions à médiation immunitaire, pour la seconde, les conditions induites par les médicaments et le climat viennent à l’esprit. Une condition externe liée au climat très pertinente est l’hyperthermie résultant d’une surchauffe, qui s’accompagne invariablement d’une déshydratation. Cette question pratique nous amène sur le territoire de multiples stress déséquilibrants, tels que la déshydratation simultanée, le manque de sodium et l’hyperthermie, et le rôle respectif que le mécanisme hypothalamique de détection thermique et de thermorégulation, récemment découvert, joue dans la défense contre de multiples facteurs de stress (10).

Cinquièmement, la signification médicale translationnelle. L’hyper- et l’hypothermie sont également des conditions médicales redoutées qui provoquent une morbidité et une mortalité importantes dans les unités de soins intensifs. La connaissance des mécanismes de détection moléculaire et des circuits neuronaux de la thermodétection hypothalamique et de la machinerie thermorégulatrice pourrait à terme nous guider vers des approches médicales transformatrices de prévention et de traitement qui réduiront la morbidité et la mortalité dues au dérèglement thermique.

Le sixième est le déséquilibre thermique de la ménopause humaine. Une morbidité considérable, moins grave mais affectant un plus grand nombre de personnes, est associée au dérèglement thermique (pré)ménopausique chez les femmes (11), que nous pourrions être en mesure de traiter de manière améliorée une fois que nous aurons progressé dans la compréhension des mécanismes neuronaux fondamentaux de thermorégulation.

Le septième est le dimorphisme sexuel de l’expérience thermique humaine. Une meilleure compréhension des mécanismes hypothalamiques de thermodétection et de thermorégulation nous aidera à mieux comprendre les réponses psychophysiques humaines aux signaux thermiques, car elles diffèrent entre les hommes et les femmes (11). Cela permet d’envisager la fin de la « guerre des thermostats » dans les foyers et sur les lieux de travail. L’augmentation identifiée de l’expression génétique des neuropeptides par la chaleur peut être testée pour leur pouvoir modulateur sur la détection thermique, la thermorégulation, la dépense énergétique, les effets comportementaux et, surtout, la physiologie connexe des équilibres et des comportements instinctifs. Avec les récepteurs à ces neuropeptides identifiés, il y a plus de découvertes transformatrices à faire, le long des lignes d’une recette rationnellement guidée pour le succès.

Neuvièmement sont l’évolution des circuits moléculaires et neuronaux. Ces études posent une base rationnelle pour identifier et déconstruire ce qui distingue les animaux homéothermes des animaux non homéothermes au niveau moléculaire, neuro-sensoriel et du circuit neuronal.

Dixièmement, l’hibernation. Ces études posent une base rationnelle pour étudier les mécanismes et les effets de l’hibernation sur ces systèmes neuronaux, et comment cette organisation neuronale récemment identifiée peut participer à la régulation de l’hibernation.

Quelques commentaires méthodologiques sont fournis ici en guise de coda car ce récent saut non incrémental dans notre compréhension a été basé sur l’utilisation ingénieuse d’une nouvelle méthodologie puissante, adaptée de manière experte à un domaine d’investigation qui était devenu plutôt statique.

Zhao et al. (3) ont utilisé la dynamique du Ca++ comme substitut pour mesurer l’activité neuronale détectée avec la protéine indicatrice de Ca++ génétiquement codée, GCaMP6. D’autres protéines indicatrices puissantes codées génétiquement sont maintenant disponibles et peuvent être utilisées pour surveiller différents aspects de l’activation neuronale chez des animaux intacts. Les protéines fluorescentes activées par la tension permettent de détecter les changements rapides de la tension membranaire comme indicateur direct de l’activation ou de l’inactivation des neurones (12, 13). En outre, il est possible de visualiser des cascades de signalisation intracellulaire dépendantes de l’activité, telles que CaMKII et la MAP-kinase, ERK (14, 15). Alors que les neurones GABAergiques et glumatergiques ont été activés ou inactivés au moyen de l’optogénétique ou de la chimiogénétique dans l’article de Zhao et al. (3), leurs résultats fascinants soulèvent la question suivante : quelles seraient les conséquences si ces neurones étaient supprimés, en utilisant une toxine neurale à action rapide ou une protéine induisant la neurodégénérescence à action lente basée sur un mauvais repliement ? Comme méthode intrigante pour actionner la dé- ou l’hyperpolarisation des neurones ciblés, et en général de tous les neurones suspectés d’affecter la détection thermique ou la thermorégulation, la technologie des actionneurs magnétiques (16, 17) pourrait être utilisée, ce qui permettra un changement instantané de l’activation neuronale, en fonction de la simple présence d’un champ magnétique, rendant cette approche complètement non invasive.

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