Le vieillissement est réversible – au moins dans les cellules humaines et les souris vivantes
De nouvelles recherches suggèrent qu’il est possible de ralentir ou même d’inverser le vieillissement, au moins chez les souris, en annulant les changements dans l’activité des gènes – les mêmes types de changements qui sont causés par des décennies de vie chez les humains.
En modifiant les gènes qui transforment les cellules adultes en cellules embryonnaires, des chercheurs du Salk Institute for Biological Studies ont inversé le vieillissement des cellules de souris et d’humains in vitro, prolongé la vie d’une souris souffrant d’un vieillissement accéléré et favorisé avec succès la récupération d’une blessure chez une souris d’âge moyen, selon une étude publiée jeudi dans Cell.
L’étude donne du poids à l’argument scientifique selon lequel le vieillissement est en grande partie un processus de changements dits épigénétiques, des altérations qui rendent les gènes plus ou moins actifs. Au cours de la vie, des régulateurs de l’activité cellulaire sont ajoutés ou retirés des gènes. Chez l’homme, ces modifications peuvent être causées par le tabagisme, la pollution ou d’autres facteurs environnementaux – qui font monter ou descendre l’activité des gènes. Au fur et à mesure que ces changements s’accumulent, nos muscles s’affaiblissent, nos esprits ralentissent et nous devenons plus vulnérables aux maladies.
La nouvelle étude suggère la possibilité d’inverser au moins certains de ces changements, un processus que les chercheurs pensent pouvoir éventuellement mettre en œuvre chez des humains vivants. « Le vieillissement est une chose plastique que nous pouvons manipuler », déclare Juan Carlos Izpisua Belmonte, auteur principal de l’étude et expert en expression génétique à Salk. Dans leur étude, Belmonte et ses collègues ont rajeuni des cellules en activant, pendant une courte période, quatre gènes qui ont la capacité de reconvertir des cellules adultes en un état semblable à celui d’un embryon.
Chez des souris vivantes, ils ont activé les quatre gènes (connus sous le nom de « facteurs Yamanaka », du nom du chercheur Shinya Yamanaka, le Nobel qui a découvert leur potentiel combiné en 2006). Cette approche a permis de rajeunir les muscles et le pancréas endommagés d’une souris d’âge moyen, et de prolonger de 30 % la durée de vie d’une souris porteuse d’une mutation génétique responsable du syndrome de progéria de Hutchinson-Gilford, qui provoque un vieillissement rapide chez les enfants.
Parce que les facteurs de Yamanaka inversent les changements apportés aux régulateurs de gènes, certains scientifiques voient dans cette étude une preuve supplémentaire que le vieillissement est déterminé par des changements épigénétiques. « Je pense effectivement que la reprogrammation épigénétique est le moyen ultime d’inverser le vieillissement », déclare David Sinclair, généticien à l’Université de Harvard et chercheur en matière de lutte contre le vieillissement, qui n’a pas participé à l’étude mais effectue des travaux similaires. « Mon laboratoire dispose de nombreuses preuves que le principal moteur de ce que nous appelons les marques du vieillissement est le changement épigénétique. » Sinclair dit que son laboratoire prépare un article expliquant ce qui provoque ces changements à mesure que nous vieillissons.
L’étude de Salk a été menée sur des souris d’âge moyen. Mais en théorie, la reprogrammation épigénétique devrait fonctionner sur les souris et les personnes à tout âge, dit le premier auteur Alejandro Ocampo, ajoutant que même les cellules des centenaires humains pourraient éventuellement être rajeunies. Lui et Belmonte disent qu’ils pensent pouvoir améliorer l’efficacité et les résultats de la technique en poursuivant leurs recherches – et qu’ils peuvent annuler les changements épigénétiques responsables du vieillissement en utilisant des produits chimiques plus faciles à manipuler au lieu des facteurs de Yamanaka, ce qui permettrait d’avancer vers la possibilité d’un traitement pour les personnes.
Matt Kaeberlein, un biologiste moléculaire de l’Université de Washington qui étudie le vieillissement mais n’a pas participé aux travaux, dit que d’autres chercheurs ont trouvé que les facteurs de Yamanaka peuvent rajeunir les cellules – donc, à certains égards, cette étude n’est pas surprenante. Mais selon Kaeberlein, personne d’autre n’avait encore démontré que ces facteurs pouvaient traiter des maladies liées à l’âge chez un animal en apportant les mêmes changements. « C’est le facteur wow », explique-t-il.
Kaeberlein dit que l’étude suggère qu’il pourrait être possible non seulement de ralentir le vieillissement, mais aussi de l’inverser. « C’est vraiment excitant – cela signifie que même chez les personnes âgées, il pourrait être possible de restaurer une fonction jeune », dit-il. De plus, il est plus facile d’imaginer un traitement qui modifie l’épigénome que d’envisager d’entrer dans chaque cellule et de modifier ses gènes. Il note également que les résultats de la nouvelle étude sont très similaires à ceux observés lorsque les cellules sénescentes – celles qui ont perdu leur fonction en raison du vieillissement – sont retirées d’un organisme. Il n’est pas encore clair, dit-il, s’il s’agit « d’une autre façon d’éteindre ou peut-être de reprogrammer les cellules sénescentes ».
Manuel Serrano, expert en sénescence au Centre national espagnol de recherche sur le cancer à Madrid, n’a pas été associé à la nouvelle recherche mais se dit impressionné par l’étude et ses résultats. « Je suis entièrement d’accord avec les conclusions. Ce travail indique que le glissement épigénétique est en partie responsable du vieillissement, et que la reprogrammation peut corriger ces erreurs épigénétiques », a-t-il écrit dans un courriel. « Ce sera la base de futurs développements passionnants. »
L’étude a également montré à quel point la ligne peut être fine entre les avantages et les inconvénients. Lorsque les chercheurs ont traité les souris continuellement, certaines ont développé des tumeurs et sont mortes en une semaine. En revanche, lorsque les scientifiques ont réduit le traitement à deux jours sur sept, les souris en ont tiré un bénéfice significatif. M. Sinclair estime que ces résultats doivent être considérés comme une mise en garde par quiconque tente d’augmenter la durée de vie humaine. « Nous avons tous joué avec le feu », dit-il, ajoutant que cette ligne fine rendra difficile l’approbation d’un médicament par les organismes de réglementation. « C’est ce que nous allons passer les dix prochaines années à comprendre : comment reprogrammer les cellules pour qu’elles redeviennent jeunes sans aller trop loin et devenir des tumeurs ».
Sinclair et Kaeberlein disent tous deux qu’ils auraient souhaité que le laboratoire de Belmonte montre qu’une souris normale pouvait vivre plus longtemps après le bricolage génétique – au lieu de simplement inverser une maladie liée au vieillissement.
Belmonte, comme certains autres chercheurs anti-âge, dit que son objectif initial est d’augmenter la « durée de vie en santé » – le nombre d’années pendant lesquelles une personne reste en bonne santé. L’allongement de la durée de vie, c’est-à-dire le nombre d’années pendant lesquelles une personne reste en vie, sera probablement plus long à atteindre. La plupart des principales causes de décès, notamment les maladies cardiaques, le cancer et la maladie d’Alzheimer, sont des maladies du vieillissement qui deviennent beaucoup plus fréquentes après l’âge moyen. « Il ne s’agit pas seulement de savoir combien d’années nous pouvons vivre, mais comment nous pouvons bien vivre le reste de notre vie », dit Ocampo.
Belmonte dit que son équipe essaie également de déterminer si le vieillissement est un processus qui se produit simultanément dans tout le corps. Ou, comme il le dit, « Y a-t-il un tissu qui régule le vieillissement – et quand il se dégrade, c’est tout l’organisme qui se dégrade ? ». Il dit qu’ils pensent actuellement que l’hypothalamus du cerveau – connu comme le siège du contrôle des hormones, de la température corporelle, de l’humeur, de la faim et des rythmes circadiens – pourrait également agir comme un régulateur du vieillissement.
Les autres approches qui ont été découvertes pour avoir des avantages anti-âge chez les animaux comprennent la restriction calorique, le médicament rapamycine et la parabiose – la pratique consistant à donner aux vieilles souris un approvisionnement en sang provenant de souris plus jeunes. Le fait que ces diverses stratégies semblent toutes fonctionner suggère qu’il peut y avoir plus d’une façon de vieillir, et que de multiples thérapies complémentaires peuvent être nécessaires pour prolonger significativement la longévité, dit Kaeberlein.
Certains composés tels que le resvératrol, une substance présente dans le vin rouge qui semble avoir des propriétés anti-âge à des concentrations élevées, semblent retarder les changements épigénétiques et protéger contre les dommages de la détérioration épigénétique, dit Sinclair. Ces approches peuvent inverser certains aspects du vieillissement, comme la dégénérescence musculaire, mais le vieillissement revient lorsque le traitement s’arrête, ajoute-t-il. Avec une approche comme celle décrite par Belmonte dans la nouvelle étude, théoriquement, « vous pourriez suivre un traitement et revenir 10 ou 20 ans en arrière », dit-il. Si le vieillissement commence à vous rattraper à nouveau, il suffit de suivre un autre traitement.
« Ce travail est la première lueur que nous pourrions vivre pendant des siècles », dit Sinclair, ajoutant qu’il le ferait volontiers lui-même : « Quarante-sept ans sont passés assez vite. »