L’histoire de la trypanosomiase africaine
Le début des Temps modernes
Au début des Temps modernes, l’histoire de la trypanosomiase africaine humaine est étroitement liée à la traite des esclaves. Les premiers témoignages sur la maladie du sommeil proviennent de médecins de bord et d’officiers médicaux qui travaillaient pour des compagnies de commerce d’esclaves. Comme la maladie du sommeil entraînait des pertes croissantes, les armateurs et les marchands d’esclaves ont pressé leurs médecins de bord d’étudier cette maladie étrange. En 1734, le chirurgien naval anglais John Aktins (1685-1757) a publié le premier rapport médical précis sur la maladie du sommeil africaine. Cependant, alors qu’Aktins ne décrivait que les symptômes neurologiques du stade avancé de la maladie du sommeil, le médecin anglais Thomas Winterbottom (1766-1859) a publié en 1803 un rapport faisant référence au signe caractéristique des glandes lymphatiques enflées à l’arrière du cou au stade précoce de la maladie. Il mentionne également que ce symptôme était connu depuis longtemps par les marchands d’esclaves arabes qui s’abstenaient d’acheter des esclaves présentant ce signe . Bien que tout au long du 19ème siècle, les rapports sur la maladie du sommeil aient augmenté et que la trypanosomiase humaine africaine soit devenue une maladie bien reconnue, personne n’avait de réelle idée sur la nature de la maladie .
Découverte du complexe mouche tsé-tsé-trypanosome
C’est le missionnaire et explorateur écossais David Livingston (1813-1875) qui a suggéré pour la première fois que le nagana est causé par la piqûre des mouches tsé-tsé. En 1852, il a signalé l’apparition d’une maladie dans les vallées des fleuves Limpopo et Zambèze ainsi que sur les rives des lacs Nyasa et Tanganyika, dont tout le bétail qu’il transportait est mort après avoir été piqué par des mouches tsé-tsé . Il a toutefois fallu attendre 40 à 50 ans pour que les trypanosomes soient identifiés comme les agents responsables du nagana et de la maladie du sommeil. En 1895, le pathologiste et microbiologiste écossais David Bruce (1855-1931) (Fig. 2) a découvert que T. brucei était la cause de la trypanosomiase bovine (nagana bovin). La première observation sans équivoque de trypanosomes dans le sang humain a été faite par le chirurgien colonial britannique Robert Michael Forde (1861-1948) en 1901 lorsqu’il a examiné un capitaine de bateau à vapeur en Gambie. Il a d’abord pensé que les organismes qu’il avait trouvés étaient des vers, mais le médecin anglais Joseph Everett Dutton (1874-1905) les a identifiés comme des trypanosomes quelques mois plus tard et a proposé en 1902 le nom d’espèce Trypanosoma gambiense (maintenant T. b. gambiense). La même année, le médecin et pathologiste italien Aldo Castellani (1878-1971) a trouvé des trypanosomes dans le liquide céphalo-rachidien de patients atteints de la maladie du sommeil et a suggéré qu’ils causaient cette maladie. Un an plus tard, Bruce a fourni des preuves concluantes que la maladie du sommeil est transmise par les mouches tsé-tsé. À cette époque, cependant, il croyait que les trypanosomes étaient transmis mécaniquement par les mouches tsé-tsé. C’est le chirurgien militaire allemand Friedrich Karl Kleine (1869-1951) qui a démontré en 1909 la transmission cyclique de T. brucei chez les mouches tsé-tsé. Cela a incité Bruce à changer son opinion initiale sur la transmission mécanique des trypanosomes, et à décrire plutôt le cycle complet de développement des parasites dans leur insecte hôte. Entre-temps, les deux autres espèces de trypanosomes pathogènes pour les animaux, T. congolense et T. vivax, ont été découvertes en 1904 et 1905 par le médecin belge Alphonse Broden (1875-1929) et le médecin de la marine allemande Hans Ziemann (1865-1905), respectivement. La deuxième espèce de trypanosome pathogène pour l’homme, T. rhodesiense (aujourd’hui T. b. rhodesiense), a finalement été retrouvée en 1910 par les parasitologues John William Watson Stephens (1865-1946) et Harold Benjamin Fantham (1876-1937) .
Sir David Bruce (1855-1931). Ce bactériologiste écossais a identifié T. brucei comme l’agent étiologique de la maladie de nagana.
Epidémies et contrôle de la maladie
Au XXe siècle, l’Afrique a connu trois graves épidémies de maladie du sommeil. La première a commencé en 1896 et a duré jusqu’en 1906, et a touché principalement l’Ouganda et le Congo . Cette épidémie a été dévastatrice : on estime que 300 000 et 500 000 personnes sont mortes dans le bassin du Congo et le foyer Busoga en Ouganda et au Kenya, respectivement . Les effets désastreux de l’épidémie ont inquiété les administrations coloniales à tel point qu’elles ont envoyé des missions scientifiques pour étudier la maladie (voir ci-dessus) et développer un remède. Le médecin français Charles Louis Alphonse Laveran (1845-1922) et le biologiste français Félix Mesnil (1868-1938) sont les premiers à signaler en 1902 que l’arsénite de sodium est efficace sur les animaux de laboratoire infectés. En 1904, le médecin canadien Harold Wolferstan Thomas (1875-1931) et le médecin et zoologiste autrichien Anton Breinl (1880-1944) ont publié un article indiquant que le médicament arsenical atoxyl pouvait guérir les animaux infectés de manière expérimentale. On pensait qu’il était meilleur que tout autre composé arsenical testé jusqu’alors et relativement atoxique (d’où son nom) . Cependant, le médecin allemand Robert Koch (1843-1910), qui a étudié l’activité trypanocide de l’atoxyl sur des patients atteints de la maladie du sommeil dans les îles Ssese situées au nord-ouest du lac Victoria, a constaté que le médicament était loin d’être non toxique ; sur 1622 patients traités à l’atoxyl, Koch a observé 22 cas d’atrophie du nerf optique avec cécité complète . En 1907, Koch a informé le scientifique allemand Paul Ehrlich (1854-1915) de ces complications et lui a conseillé d’améliorer le médicament atoxyl . En 1904 déjà, Ehrlich s’était intéressé à la chimiothérapie de la trypanosomiase et avait mis au point le colorant rouge trypan, qui s’est avéré être à la fois curatif et prophylactique pour T. equinum (une espèce de trypanosomes qui cause le Mal de Caderas chez les chevaux en Amérique centrale et du Sud) chez les souris, mais pas pour T. brucei . Finalement, c’est l’ancien assistant d’Ehrlich, Wilhelm Roehl (1881-1929), qui, en 1916, avec l’aide d’une petite équipe de chimistes et de la société chimique et pharmaceutique allemande Bayer, a mis au point le premier médicament efficace pour le traitement de la maladie du sommeil. Ce composé, le Bayer 205 (appelé plus tard suramine), est toujours utilisé dans le traitement des infections à T. b. rhodesiense à un stade précoce. Un an plus tôt, le chimiste américain Walter A. Jacobs (1883-1967) et l’immunologiste américain Michael Heidelberger (1888-1991) ont découvert le tryparsamide organo-arsensible. Ce fut le premier médicament à traiter la maladie du sommeil à un stade avancé, seul ou en association avec la suramine, et il fut également utilisé dans le traitement de la trypanosomiase animale. Ces deux médicaments ont permis de lutter contre la deuxième grande épidémie de maladie du sommeil qui a débuté dans plusieurs pays africains en 1920 et s’est éteinte à la fin des années 1940 (Fig. 3). Une autre mesure importante pour le contrôle de l’épidémie de maladie du sommeil des années 1920 a été l’introduction d’équipes mobiles. Cette méthode de détection et de traitement systématique des cas dans le but d’éliminer le réservoir de parasites a été suggérée par le chirurgien militaire français Eugène Jamot (1879-1937). En 1926, après une longue opposition de ses supérieurs à Paris, Jamot a été autorisé à mettre en place un service spécial au Cameroun qui a démontré l’efficacité de son approche ; en 11 ans, les niveaux de prévalence de la maladie du sommeil sont passés de 60 % en 1919 à 0,2-4,1 % en 1930 . Par la suite, d’autres puissances coloniales ont introduit la méthode des équipes mobiles pour le contrôle de la maladie du sommeil T. b. gambiense . Les autres approches de la lutte contre la trypanosomiase africaine étaient le contrôle des vecteurs, le contrôle des réservoirs d’hôtes et la destruction du gibier. La lutte antivectorielle a été introduite dès 1910 et comprenait l’utilisation de pièges de conception différente et le débroussaillage. Entre 1920 et 1940, le contrôle des réservoirs d’hôtes et la destruction du gibier, qui ont été pratiqués principalement en Afrique de l’Est sur la recommandation de Bruce, ont entraîné une réduction significative, mais jamais l’extermination, de la population de mouches tsé-tsé. Un troisième médicament pour le traitement du stade précoce de la maladie du sommeil T. b. gambiense, la pentamidine, a été développé par le chimiste anglais Arthur James Ewins (1882-1958) de la société pharmaceutique May and Baker en 1937. Avec la découverte de ses propriétés insecticides en 1939, le DDT a été utilisé en 1949 dans l’espoir de libérer de grandes parties des zones endémiques des mouches tsé-tsé. Toujours en 1949, le mélarsoprol arsenical, mis au point par le pathologiste, microbiologiste et chimiste suisse Ernst Friedheim (1899-1989), a été introduit pour le traitement de la trypanosomiase humaine africaine à un stade avancé. Il a été le premier et reste le seul médicament efficace contre la maladie du sommeil à un stade avancé de T. b. rhodesiense. Depuis les années 1950, plusieurs médicaments sont devenus disponibles pour la chimiothérapie de la trypanosomiase animale. Il s’agit notamment des dérivés de phénanthridine bromure d’homidium (Ethidium®, Novidium®) et chlorure d’isométamidium (Samorin®, Trypamidium®), du dérivé d’aminoquinaldine quinapyramine (Anthrycid®) et de la diamidine aromatique acéturate de diminazène (Berenil®). Finalement, l’emploi combiné de la chimiothérapie, de la détection systématique des cas et du contrôle des vecteurs a conduit à une réduction spectaculaire de l’incidence de la maladie du sommeil au début des années 1960 (Fig. 3) .
Nombre de cas déclarés de maladie du sommeil et population dépistée, 1939-2004. Colonnes grises, nombre de cas déclarés ; cercles noirs, population dépistée. Données issues de .
Les autres facteurs qui ont affecté l’épidémiologie de la maladie du sommeil dans la première moitié du siècle dernier sont les conditions socio-économiques créées lors de la colonisation de l’Afrique. Un excellent exemple en est l’épidémie de maladie du sommeil dans le centre-nord du district d’Uele de l’ancien Congo belge, aujourd’hui connu sous le nom de République démocratique du Congo . La colonisation de cette région au cours de la première décennie du XIXe siècle a été longue et brutale. Un grand nombre de personnes ont été déplacées et beaucoup d’entre elles ont connu la famine. Cette situation a créé un environnement idéal pour la propagation de la maladie, et la maladie du sommeil s’est implantée et est devenue épidémique dans cette région au cours des 15 années suivantes. Ce n’est qu’au milieu des années 1920 que les autorités coloniales ont introduit des services médicaux dans le district d’Uele. Cinq ans plus tard, l’épidémie était sous contrôle grâce, comme le prétendaient les autorités belges, aux interventions médicales. Cependant, il est probable que les améliorations de la nutrition et de l’hygiène ont autant contribué au déclin de la maladie du sommeil que les interventions médicales. Dans les années 1930, de nombreuses personnes au Congo belge ne souffraient plus de perturbations sociales et économiques intenses et ont appris à mieux faire face aux règles et aux contrôles des puissances coloniales, tandis que les Belges cessaient dans le même temps leur pratique d’ingénierie sociale consistant à réinstaller brusquement des communautés entières .
Au milieu des années 1960, la plupart des pays où la trypanosomiase est endémique sont devenus indépendants et ne sont plus soutenus par leurs anciennes puissances coloniales. Au lendemain de la décolonisation, de nombreux pays africains ont connu l’instabilité politique et la ruine économique avec un effet désastreux sur les services de santé. Après une décennie de faible endémicité, le contrôle de la trypanosomiase n’était plus une priorité. En conséquence, les programmes de contrôle ont été arrêtés et le dépistage de la population a diminué pour atteindre un nombre très faible de personnes (Fig. 3). Les préoccupations concernant l’effet du DDT sur l’environnement ont conduit à l’interdiction de cet insecticide dans la lutte contre les vecteurs pathogènes dans le monde entier dans les années 1970. Le résultat de tout cela a été que depuis le milieu des années 1970, il y a eu une augmentation constante du nombre de cas de maladie du sommeil signalés (Fig. 3) . Ce fut le début de la troisième et plus récente épidémie de maladie du sommeil du 20e siècle, qui a principalement touché l’Angola, le Congo, le Sud-Soudan et le district du Nil occidental en Ouganda. La situation est restée inchangée jusqu’en 1990, date à laquelle l’éflornithine (DL-α-difluorométhylornithine, DFMO), un inhibiteur sélectif de l’ornithine décarboxylase, a été introduit pour le traitement de la maladie du sommeil à un stade avancé de T. b. gambiense. L’éflornithine a été initialement mise au point par des scientifiques de l’Institut de recherche Merrell de Strasbourg pour le traitement du cancer, mais elle s’est ensuite révélée être un agent thérapeutique efficace contre T. b. gambiense. Bien que le régime d’administration soit strict et difficile, l’éflornithine a été une alternative bienvenue au traitement par le mélarsoprol, car elle est moins toxique.
Développements récents et situation actuelle
Au tournant du millénaire, l’ampleur de la maladie du sommeil avait presque atteint, encore une fois, les niveaux des épidémies observées au début du siècle (Fig. 3) . La situation s’est encore aggravée avec l’arrêt de la production d’éflornithine et la menace d’un arrêt de la production de mélarsoprol. Heureusement, en 2001, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) a conclu un accord avec les sociétés pharmaceutiques Aventis (aujourd’hui Sanofi-Aventis) et Bayer AG pour fournir gratuitement des médicaments contre la maladie du sommeil aux pays endémiques. L’organisation humanitaire Médecins Sans Frontières a été chargée de la distribution des médicaments. En 1997, la surveillance a été renforcée et depuis 1998, le nombre de nouveaux cas n’a cessé de diminuer (figure 3). Actuellement, on estime que le nombre de patients infectés se situe entre 50 000 et 70 000 .
En 2001, l’Organisation de l’unité africaine (OUA) a lancé une nouvelle initiative, la Campagne panafricaine d’éradication de la mouche tsé-tsé et de la trypanosomiase (PATTEC) pour éliminer la mouche tsé-tsé d’Afrique . Il était prévu d’employer une approche à l’échelle de la zone en utilisant des pièges appâtés par les odeurs, des cibles et des pour-ons traités à l’insecticide et des pulvérisations aériennes d’insecticides à très faible volume pour réduire la population de mouches tsé-tsé, et enfin la technique du mâle stérile pour assurer l’élimination totale de l’espèce Glossina visée. La technique du mâle stérile a été utilisée avec succès dans l’éradication des mouches tsé-tsé et donc de la trypanosomiase sur l’île de Zanzibar en 1997 . Cependant, contrairement au projet de Zanzibar, qui a fonctionné parce qu’il se trouvait sur une île (zone isolée de 1 651 km2) infestée par une seule espèce de mouche tsé-tsé, l’initiative PATTEC doit traiter une vaste zone d’Afrique subsaharienne (~10 millions de km2) habitée par au moins 7 espèces différentes de Glossina reconnues comme vecteurs de transmission de la maladie du sommeil. Par conséquent, de nombreux scientifiques doutent de la réussite du projet PATTEC, car des campagnes d’éradication similaires ont échoué dans le passé parce qu’il était impossible d’isoler les zones infestées par la mouche tsé-tsé. Les coûts énormes associés au projet d’éradication sont également préoccupants car la plupart des pays concernés appartiennent aux pays pauvres les plus endettés du monde .
Le seul nouveau candidat médicament actuellement en développement pour le traitement de la maladie du sommeil est la diamidine pafuramidine (DB289). En janvier 2007, la pafuramidine a terminé le recrutement pour les essais cliniques de phase III en République démocratique du Congo et en Angola, ce qui constitue la dernière étape avant l’enregistrement du composé comme médicament contre la trypanosomiase humaine africaine. En cas de succès, la pafuramidine serait le premier traitement disponible par voie orale pour les premiers stades de la maladie du sommeil. Une autre approche pour améliorer le traitement de la maladie du sommeil est le développement d’une thérapie combinée. Actuellement, le médicament contre la maladie de Chagas, le nifurtimox, est testé en combinaison avec le mélarsoprol ou l’eflornithine dans un essai clinique randomisé en Ouganda .
Il existe également un besoin urgent d’outils précis pour le diagnostic de la trypanosomiase humaine africaine. Les tests de diagnostic existants ne sont pas assez sensibles et spécifiques, en raison du nombre caractéristiquement faible de parasites trouvés dans le sang des patients atteints de la maladie du sommeil. C’est pourquoi la Fondation pour les nouveaux diagnostics innovants (FIND) et l’OMS ont lancé, en 2006, une nouvelle initiative pour le développement de nouveaux tests de diagnostic afin de soutenir la lutte contre la maladie du sommeil. On s’attend à ce que le nouveau test permette une détection précoce des cas et une stadification simplifiée et, ainsi, améliore la gestion de la maladie et le soutien à l’élimination de la maladie du sommeil en tant que problème de santé publique.