Prévention du cancer et recherche actuelle

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Il faut noter que les signes cliniques du syndrome de Cushing ne sont pas toujours évidents dans le syndrome d’ACTH ectopique, seules des anomalies métaboliques étant présentes chez certains patients. L’ACTH ectopique peut donc imiter le syndrome de Conn (hyperaldostéronisme primaire), sauf que les concentrations plasmatiques d’aldostérone et de rénine sont faibles. Ceci reflète l’apparition rapide d’un hypercortisolisme sévère à un niveau où il existe une réactivité croisée significative au niveau du récepteur minéralocorticoïde (aldostérone) dans le rein.

Les patients atteints du syndrome de l’ACTH ectopique ont une incidence élevée d’infection, de diabète et d’hypertension résultant d’un excès de stéroïdes. Le décès est invariablement dû à la croissance tumorale, mais on a souvent noté que l’infection (neutropénique et non neutropénique) était la cause du décès. Des études suggèrent que la production ectopique d’ACTH est un facteur de mauvais pronostic, bien que la raison n’en soit pas claire. Les possibilités sont un risque accru d’infection et de complications diabétiques et peut-être que l’excès d’ACTH signifie un cancer plus agressif.

Les stratégies de traitement comprennent le traitement du cancer sous-jacent, le traitement de l’anomalie endocrinienne et le traitement des complications (infection, diabète et hypertension). Dans une série de cas de 14 patients atteints de cancer du poumon à petites cellules et de syndrome d’ACTH ectopique (cinq avec une maladie de stade limité, neuf avec une maladie de stade étendu) , des réponses tumorales objectives à la chimiothérapie ont été observées chez trois patients (réponse complète chez deux, réponse partielle chez un). La survie médiane était de 10 et 5 mois chez les patients présentant une maladie de stade limité et étendu, respectivement, la survie médiane pour l’ensemble du groupe de 14 patients étant de 5½ mois. Dans une autre étude portant sur 10 patients atteints d’un cancer du poumon à petites cellules et dont la réponse hormonale à la chimiothérapie était évaluable, on a observé une réponse hormonale complète, partielle et nulle chez deux, cinq et trois patients. La survie médiane n’était que de 3,57 mois, ce qui illustre les faibles perspectives de cette maladie. Bien qu’il ait été démontré que la chimiothérapie améliore la survie médiane des patients atteints d’un cancer à petites cellules métastatique, rien ne prouve qu’elle améliore la survie des patients atteints d’un cancer à petites cellules et d’une production ectopique d’ACTH.

Certains rapports de cas confirment ce mauvais pronostic. L’un d’eux concerne un patient de 69 ans atteint d’un carcinome neuroendocrinien de l’ampoule de Vater sécrétant de l’ACTH et de métastases hépatiques. Le patient est décédé après quatre mois malgré l’administration d’une chimiothérapie combinée irinotécan-cisplatine. Un autre cas concerne un patient de 48 ans atteint d’un carcinome neuroendocrine du côlon sigmoïde et de métastases hépatiques, qui est décédé d’une septicémie neutropénique après deux cycles de chimiothérapie palliative. Le fait que la survie soit si faible chez ces patients amène à se demander si la chimiothérapie a un impact significatif sur la survie. Cependant, il existe des rapports de cas dans lesquels les patients s’en sortent mieux. L’un d’eux concerne une femme de 55 ans qui avait subi une thyroïdectomie totale 20 ans auparavant et qui a ensuite développé une ACTH ectopique à la suite d’une récidive avec une maladie métastatique touchant les poumons, les os et les ganglions médiastinaux et du cou. Le traitement par l’inhibiteur de kinase vandetanib a entraîné une amélioration radiologique, biochimique et clinique dans les deux mois suivant le traitement. Un autre rapport de cas concerne une femme de 27 ans atteinte d’un carcinome neuroendocrine pancréatique peu différencié sécrétant de l’ACTH, avec métastases ovariennes et pelviennes, qui a été traitée par une chirurgie extensive (pancréatectomie partielle, splénectomie, ovariectomie bilatérale et excision des nodules péritonéaux) suivie d’une chimiothérapie. Une récidive ganglionnaire pelvienne ultérieure est survenue 19 mois après la chirurgie et celle-ci n’a pas répondu à la chimiothérapie de deuxième ligne.

Les autres traitements pour améliorer les symptômes dus à la production ectopique d’ACTH comprennent des médicaments pour diminuer la production endogène de stéroïdes par les glandes surrénales, comme la métyrapone , le kétoconazole , l’aminoglutéthimide et les analogues de la somatosatine . L’ablation des glandes surrénales (par mitotane, embolisation ou surrénalectomie) est une autre option thérapeutique pour diminuer la production de stéroïdes endogènes. Le contrôle du diabète et de la tension artérielle est important et nécessite une surveillance attentive.

La métirapone inhibe la synthèse des stéroïdes surrénaliens en inhibant l’enzyme stéroïde 11β-hydroxylase et par la suite, cela diminue la conversion du 11-déoxycortisol en cortisol, un glucocorticoïde plus puissant. Il a été démontré qu’il produit une amélioration clinique, hormonale et biochimique chez les patients atteints du syndrome de l’ACTH ectopique. Dans une série de cas, la métyrapone administrée à une dose médiane de 4 000 mg/jour (fourchette de 1 000 à 6 000 mg/jour) a entraîné une réduction des taux de cortisol chez 13 des 18 patients (70 %) atteints du syndrome d’ACTH ectopique. Les taux de cortisol ont diminué d’un niveau médian de 1023 nmol/l (intervalle 823 – 6354 nmol/l) à < 400 nmol/l. Le médicament a été bien toléré, les effets secondaires les plus courants étant un hypoadrénalisme et un hirsuitisme transitoires.

Les analogues de la somatostatine se sont également révélés prometteurs pour obtenir des améliorations hormonales dans les tumeurs carcinoïdes. Dans une étude, deux patients présentant un syndrome d’ACTH dû à des tumeurs carcinoïdes pulmonaires ont été traités par l’analogue de la somatostatine à action prolongée SMS 201-995 (Sandostatin) . Un patient a présenté une réduction de 50 % de l’ACTH sérique, obtenue dans les 4 heures suivant l’administration d’une dose unique de 50 mcg. Chez l’autre patient, une rémission clinique et biochimique a été maintenue pendant 10 semaines sous 100 mcg trois fois par jour.

Dans une autre étude , le kétoconazole a permis d’obtenir des réponses cliniques, hormonales et biochimiques. Quinze patients présentant un syndrome d’ACTH ectopique ont pu être évalués pour leur réponse au kétoconazole administré à une dose quotidienne allant de 400 à 1200 mg. Après le début de l’administration du kétoconazole, l’hypokaliémie s’est améliorée chez 13 des 14 patients évaluables, bien que seulement cinq d’entre eux aient pu arrêter la supplémentation en potassium et les médicaments conservant le potassium. L’alcalose métabolique a complètement disparu chez 8 des 11 patients évaluables. Sept des 10 patients évaluables présentant un diabète nouveau ou aggravé ont vu leur contrôle glycémique s’améliorer, et chez l’un d’entre eux, l’insuline ou les hypoglycémiants oraux ont pu être arrêtés. Les huit patients évaluables souffrant d’une hypertension nouvelle ou aggravée ont vu le contrôle de leur pression artérielle s’améliorer, bien que les antihypertenseurs n’aient pu être arrêtés que chez un seul patient. La réponse hormonale a été évaluée à partir des taux de cortisol libre urinaire chez 12 patients, avec une réponse complète (normalisation du taux de cortisol libre urinaire) chez cinq patients et une réponse partielle chez trois patients. Il convient de noter que les patients ont reçu une chimiothérapie concomitante, ce qui rend difficile de déterminer si la réponse est due à la chimiothérapie ou au kétoconazole. Il est important de noter que chez les patients qui ont une réponse hormonale sous kétoconazole, il y a une réponse stéroïdienne inadéquate au stress (par exemple, une infection). Cela a conduit à la recommandation d’administrer des corticostéroïdes d’entretien à ceux dont les hormones se sont normalisées et d’administrer un remplacement précoce des stéroïdes en cas de stress chez ceux qui ont une réponse hormonale partielle. Cela devrait également être la pratique chez ceux qui sont traités avec d’autres médicaments utilisés pour diminuer la production de stéroïdes endogènes, tels que la métyrapone et l’aminoglutéthimide.

En résumé, le traitement du syndrome d’ACTH ectopique dû à une tumeur maligne, sur la base des données actuelles, serait le suivant : orientation urgente vers l’oncologie pour évaluation et pour envisager de commencer un traitement oncologique actif ; examen des thérapies visant à réduire la production de stéroïdes endogènes ; donner un remplacement des stéroïdes chez les répondeurs hormonaux complets et en période de stress physiologique chez les répondeurs hormonaux partiels ; traitement précoce d’une infection suspectée ; gestion active de l’intolérance au glucose et de l’hypertension. Il s’agit d’un problème multidisciplinaire qui nécessite l’implication des spécialistes en endocrinologie, en oncologie, en biochimie clinique, en histopathologie, en radiologie et en soins palliatifs. Bien que, dans l’idéal, des essais contrôlés randomisés devraient évaluer les interventions impliquées, il est peu probable qu’ils soient réalisables, étant donné la rareté de la condition et le fait que les données à ce jour sont basées sur des séries de cas. Au lieu de cela, des preuves futures sont susceptibles d’être obtenues en adoptant un cadre national de recommandations pour la pratique et en vérifiant les résultats en conséquence.