Az alacsony fokú vakbélnyálkahártya mucinózus daganatok aktualizált stádiumbeosztása és a betegek kimenetele
A vizsgálatban a vakbél falára és a szeróza felszínére korlátozódó, a diagnózis idején peritoneális terjedés nélküli LAMN-ok esetében nem volt a betegség progressziójának kockázata, míg az alacsony fokú neoplasztikus hámból álló peritoneális betegségben jelentős volt a kockázat. Döntő fontosságú, hogy az acelluláris mucin peritoneális terjedésével jelentkező LAMN-ok esetében a betegség progressziójának kockázata a kettő között volt, ami alátámasztja az ezen daganatok stádiumbeosztásának közelmúltbeli frissítéseit.
Eredményeink további bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy a vakbélre korlátozódó LAMN-okban szenvedő betegeknél nincs kockázata a betegség progressziójának vagy kiújulásának. Ez magában foglalja a muscularis propria-ra kiterjedő LAMN-okat (pTis), valamint azokat, amelyekben neoplasztikus hám vagy acelluláris mucin található a subserosalis lágyrészekben (pT3), a serosalis felszín érintettsége nélkül. Valójában, beleértve a jelen tanulmányban szereplő 82 ilyen esetet is, jelenleg több mint 300 olyan LAMN-esetről számoltak be a szakirodalomban, amelyek nem érintették a szerózist, és egyik esetben sem volt a betegség kiújulása . Ezek az eredmények együttesen alátámasztják a jelenlegi ajánlásokat, amelyek szerint az ilyen daganatokban szenvedő betegeket kizárólag appendektómiával kell megfelelően kezeltnek tekinteni, és azt sugallják továbbá, hogy a jelenlegi AJCC-stádiumbeosztásban a pT3 kategória valószínűleg lefelé, a jelenlegi IIA prognosztikai csoportból (ha pM0) a pTis(LAMN) megjelöléshez és a 0 általános prognosztikai stádiumcsoporthoz közelíthető.
A klinikai dilemma, amely ebben a környezetben felmerülhet, a pozitív műtéti reszekciós határral rendelkező tumorok prognózisára és későbbi követési követelményeire vonatkozik, akár acelluláris mucin, akár neoplasztikus hám miatt. Jelen tanulmányban 4 pTisM0 és 2 pT4aM0 pozitív reszekciós peremmel rendelkező pT4aM0 eset között nem volt betegség kiújulás vagy progresszió, és azt sem találtuk, hogy az appendectomiás perem státusza összességében statisztikailag összefüggne a betegség progressziójával sorozatunkban. Ezek az adatok megerősítik a LAMN-ok műtéti margójára vonatkozó korábbi tanulmányok eredményeit, és alátámasztják a konzervatív kezelésre vonatkozó korábbi ajánlásokat ezekben az esetekben . A margó státuszának meghatározása a LAMN-rezekciókban azonban eleve nehézségekbe ütközik a mucin jelenléte és a szövettani metszetek szennyezésére való hajlam miatt. Így, ha a mucin extravasatio miatt “pozitív” peremmel rendelkező, helytelenül kijelölt eseteket bevonták volna, akkor az ebben a környezetben jelentett elhanyagolható kiújulási arányok túlértékeltek lennének. Valójában az olyan eseteknek, amelyekben a tumor a margóval érintkezik, valószínűleg a folyamatos klinikai vizsgálat előnyeit kellene élvezniük.”
Ezeken kívül 16 olyan LAMN-esetet azonosítottunk, amelyekben a sejtes mucin a vakbél vagy a mezoappendix szerosza felszínére terjedt, de nem volt bizonyíték intraperitoneális terjedésre (pT4aM0). Egy esetben a mucin lokálisan volt jelen a periappendicealis jobb alsó kvadráns (RLQ) területén, de ebbe a csoportba került (szemben a pM1a besorolással), mivel a pM1a megjelölés AJCC-kritériumai “disszeminált peritoneális mucinosus lerakódásokat” írnak le. Ez talán a legkevésbé jól meghatározott és tanulmányozott alkategória a LAMN-elváltozásokon belül, mivel összességében kevés esetről számoltak be, és általában hiányoznak az extra-appendiceális betegségkomponens sejtösszetételére vonatkozó konkrét részletek. Az irodalomkutatás ~118 olyan LAMN esetet tárt fel (beleértve ezt a tanulmányt is), amelyekben acelluláris mucin volt jelen a vakbél serosájában és/vagy a környező periappendicealis területen, de azokra lokalizálódott (azaz disszeminált peritoneális betegség nélkül) . Összességében e bejelentett esetek közül csak 3 esetben (2,5%) fordult elő a betegség kiújulása a követés során. A mi vizsgálatunkban a pT4aM0 LAMN-okkal és klinikai követéssel rendelkező 12 beteg közül átlagosan ~3,5 év alatt (medián 3 év) egyetlen betegnél sem fordult elő a betegség kiújulása. E betegek több mint fele (58,3%) azonban intraoperatív HIPEC-ben részesült, és egy beteg, akinél mucin volt az RLQ-ban, CRS-en is átesett, olyan beavatkozásokon, amelyek befolyásolhatták kedvező kimenetelüket.
A korábbi tanulmányok közül csak néhányban értékelték ezen felül azokat az eseteket, amikor az ilyen lokalizált extraappendicealis lerakódások neoplasztikus sejteket tartalmaztak, és együttesen azt találták, hogy 22-ből összesen 8 (36,4%) ilyen betegnél mucinosus ascites alakult ki a követés során, köztük két beteg végül belehalt a betegségbe . A lokalizált acelluláris vs. sejtes periappendicealis mucinlerakódásokkal rendelkező LAMN-ok közötti nagyságrendi különbség a betegség progressziójának arányában azt sugallja, hogy ezek nem tartoznak egyazon AJCC IIB stádiumú csoportba. Így, míg az acelluláris mucin és a neoplasztikus epithelium közötti különbségtétel mellőzése a LAMN-ok stádiumbeosztásakor a pTis és pT3 kategóriák esetében alkalmazható lehet, a pT4a kategóriában módosításra lehet szükség a dokumentáltan rosszabb prognózissal járó esetek elkülönítése érdekében. Minden bizonnyal úgy tűnik, hogy ezek a pT3M0 tumorokhoz képest, amelyeket jelenleg IIA stádiumnak jelölnek, magasabb általános prognosztikai fokozatba tartoznak.
A reszekciós margó státuszához hasonlóan számos megfontolás befolyásolhatja a pT4a stádium megfelelő kijelölését ezekben az esetekben. A vakbél szerózus felszínén intraoperatív szennyeződés vagy a bruttó metszés során történő helytelen kezelés miatt acelluláris mucin vagy akár daganatos hám is megjelenhet, ami a tumor nem megfelelő upstagingjéhez vezethet. Tekintettel arra, hogy a betegség progressziójának aránya a pT4aM0 LAMN-okban nem elhanyagolható, különösen a neoplasztikus hám jelenléte miatt, gondot kell fordítani arra, hogy kizárjuk a peritoneum környéki maradványbetegséget (RLQ). Számos intézményben, így nálunk is, a hashártya (mind a 4 kvadráns) sebészi értékelése rutinszerű a diagnosztikus laparoszkópia során ezekben az esetekben, valamint a radiológiai felügyelet 6 havonta 5 éven keresztül . A témához kapcsolódóan számos vizsgálatban a vakbél divertikuláris betegség és a LAMN jelenlétének jelentős együttes előfordulását találták, ami arra utal, hogy a divertikulák kialakulhatnak a megnövekedett intraluminális nyomás miatt a LAMN kialakulásakor, vagy már létezhetnek, és másodlagosan maga a mucinózus daganat is érintheti őket . Valójában, akár megrepedtek, akár nem, a vakbél divertikulák szimulálhatják a LAMN jellemzőit, és téves túldiagnózist okozhatnak .
Vizsgálatunkban a vakbél bruttó perforációja volt az egyetlen változó, amely a többváltozós elemzésben szignifikánsan összefüggött a magasabb patológiás LAMN-stádiummal. A divertikulákhoz hasonlóan a durva perforáció is lehetőséget biztosíthat a neoplasztikus epithelium vagy acelluláris mucin számára a vakbél falán keresztül történő kilépésre, feljebb tornázva ezzel a tumort. Ezenkívül a perforáció lehet akut vakbélgyulladás, nyálkahártya-sérv vagy valódi tumorkiterjedés következménye is. Bár a LAMN-ok definíció szerint nem invazív, destruktív növekedéssel járó daganatok, nyomuló növekedésük vagy a szétváló mucin vakbélperforációt okozhat, vagy fordítva, a luminális nyomás és/vagy gyulladás (appendicitis) miatti perforáció lehetővé teheti a tumor kijutását. Ez utóbbi olyan helyzetnek tekinthető, amikor a daganatot helytelenül feljebb sorolják, különösen mivel az AJCC stádiumbeosztási kritériumai a daganatsejteket vagy a gyulladás révén a szeróza felszínével folytonos acelluláris mucint pT4a-nak tekintik. Függetlenül attól, hogy melyik volt előbb, vagy a szemantikai kérdésektől, a vakbél durva perforációja szinte biztosan a vakbelen kívül talált tumorhoz és magasabb stádiumhoz vezetne. Ez azonban önmagában nem feltétlenül a tumor agresszivitásának jele. Ezt az állítást alátámasztja, hogy vizsgálatunkban a durva perforáció nem járt együtt a betegség progressziójával, és a pT4aM0 esetek között nem volt progresszió. A perforáció lehetővé teheti a mucin és/vagy a tumorsejtek kijutását a szeróza felszínére és a környező periappendicealis területre, de valószínűleg nem vezet a betegség peritoneális terjedéséhez, kivéve, ha a tumornak megvan hozzá a biológiai kapacitása.
Az appendicealis daganatok legújabb AJCC-stádiumbeosztásában az egyik legfontosabb változás az acelluláris mucin peritoneális érintettségének metasztatikus betegségként való meghatározására vonatkozik, amelyet pM1a néven jelölnek, annak ellenére, hogy a PMP-hez társuló szövettani fenotípusok közül ez a legkedvezőbb prognózisú . Korábbi tanulmányok vegyes eredményeket láttak az ilyen daganatokkal rendelkező betegek körében, a sorozatok körülbelül fele nem számolt be a betegség progressziójáról, a többi pedig csak egy-egy esetet írt le kiújulással a különböző esetszámok összességéből és különböző hosszúságú követési idő után . E tanulmányok eredményeit összevetve a kiújulás általános aránya ebben a csoportban ~4-5%-nak tűnik, bár néhány kisebb esetszámú sorozat 10-25%-os arányról számolt be. Ebben a tanulmányban arról számolunk be, hogy a megjelenéskor acelluláris peritoneális mucinnal rendelkező esetek 22,2%-ánál a betegség később progresszióra került, annak ellenére, hogy minden progresszióra hajlamos esetben HIPEC-et és CRS-t végeztek, valamint egy esetben adjuváns szisztémás kemoterápiában részesültek. Számos oka lehet annak, hogy a peritoneumban acelluláris mucint (pM1a) tartalmazó eseteinknél az irodalomban közölt átlaghoz képest magasabb volt a progresszió aránya. A tanulmányok fontos különbségeket tartalmazhatnak a vizsgált populáció (intézményünk a LAMN-ok kezelésének referenciaközpontja), a követési idő hossza (tanulmányunkban a medián 3 év volt), a megfigyelés módszere (mi a képalkotó vizsgálatok által meghatározott progressziót vettük figyelembe) és az esetek száma ebben a stádiumú alcsoportban (tanulmányunkban meglehetősen sok ilyen eset volt: 27).
A statisztikai elemzés (például a Kaplan-Meier-féle túlélés) ugyanazon vizsgálati populáción belül a legalkalmasabb a stádiumcsoportok közötti kiújulási arányok összehasonlítására, és azt találtuk, hogy a pM1a LAMN-okban szenvedő betegeknél a pM0-s esetekhez képest szignifikánsan magasabb, a pM1b-s betegekhez képest pedig szignifikánsan alacsonyabb volt a progresszió aránya, és ezek a különbségek akkor is fennmaradtak, amikor az elemzést a sikeres citoredukción átesett betegekre korlátoztuk. Az acelluláris peritoneális mucin jelenléte azonban nem járt együtt a betegségspecifikus mortalitás növekedésével, amely szignifikánsan kisebb volt, mint a pM1b tumorok esetében megfigyelt. Egy nemrégiben készült nagy prospektív sorozat megerősítette, hogy a közelmúltbeli PSOGI-konszenzus szerint acelluláris mucinnak minősített peritoneális betegség (az AJCC/TNM stádiumbeosztási rendszerben a pM1a-nak felel meg) kedvező prognózissal és szignifikánsan magasabb 10 éves túléléssel rendelkezik az alacsony fokú PMP-hez képest . Így, bár adataink alátámasztják az acelluláris peritoneális mucin nemrégiben pM1a-ként történő kijelölését, úgy véljük, hogy nem feltétlenül tartozik ugyanabba az általános prognosztikai csoportba, mint a pM1b (azaz, IVA stádium), tekintettel a betegség progressziójának és a betegségspecifikus halálozásnak a jelentősen alacsonyabb kockázatára.
A celluláris és acelluláris peritoneális betegség közötti különbségtétel részben mesterséges lehet, mivel feltehetően még az acelluláris lerakódásokkal rendelkező esetekben is jelen kellett lenniük valamikor neoplasztikus sejteknek ahhoz, hogy a mucin termelődjön. Ezt a hipotézist alátámasztják azok a vizsgálatok, amelyek a megfelelő mintavételi szempontokat vizsgálták, és azt találták, hogy további szövetblokkok az esetek ~17%-ában segíthetnek a neoplasztikus sejtek azonosításában, így az ilyen eseteket pM1b-be sorolják. Fontos, hogy a vizsgálatunkban kiújult 6 pM1a esetből 4 (66,7%) alacsony fokú neoplasztikus hámmal történt, ami felveti a kérdést, hogy vajon mindvégig ez volt-e a helyzet és a megfelelő stádium. Mindazonáltal a betegség progressziójának és a DSS-nek az e stádiumcsoportok közötti jelentős eltérései összességében arra utalnak, hogy valódi, biológiailag fontos különbségek vannak közöttük. Talán a peritoneális mucin-medencékben jelen lévő neoplasztikus sejtek száma és/vagy sűrűsége határozza meg mind a betegség hosszú távú viselkedését, mind a kimutatásuk ütemét.”
Amint az várható volt, a LAMN magasabb stádiumával növekvő kezelési igénybevételt figyeltünk meg. Mivel azonban ez nem független összefüggés volt, a CCS-sel végzett citoredukció sikerességének értékelésével megkíséreltük a betegség progresszióját befolyásoló paraméterek elemzésébe beépíteni a kezelésre adott válasz mértékét. A sikeres CRS szignifikánsan összefüggött a betegség progressziójának alacsonyabb arányával a többváltozós elemzésben: a 0-1 CCS-sel rendelkező betegek 52,3%-a elkerülte a betegség progresszióját a klinikai követés során. Ezenkívül a betegség progressziója szignifikánsan összefüggött az AJCC/TNM stádiumcsoporttal még a nagyon teljes CRS-eljárással rendelkező betegek esetében is, ami arra utal, hogy a LAMN-stádium továbbra is a betegek kimenetelének legfontosabb előrejelzője. Két, a vakbélre korlátozódó betegséggel rendelkező beteg (1 pTis és 1 pT3) kapott HIPEC-et, de mindkettőnél a vakbélben bruttó perforációra utaló jelek voltak. Ezenkívül 7 (58,3%) periappendicealis acelluláris mucin (pT4aM0) beteg kapott HIPEC-et, köztük három esetben bruttó perforációval és egy esetben pozitív reszekciós margóval. A kezelési ajánlásokra vonatkozó, kialakult irányelvek hiánya ebben a helyzetben, valamint a terminológiával, az osztályozással és a prognózissal kapcsolatos zűrzavar valószínűleg hozzájárul a kezelés túlzott alkalmazásához, ami nem mentes a káros mellékhatásoktól. A patológusok összehangolt erőfeszítései a nómenklatúra, az osztályozás és a stádiumbeosztás konszenzusának elérésére és érvényesítésére nagyban hozzájárulnának a következetesebb kezelési megközelítések eléréséhez.
Érdekes, hogy vizsgálatunkban a betegek 4,7%-ánál egyidejűleg IBD-t is diagnosztizáltak. Bár ez majdnem négyszer magasabb, mint az IBD prevalenciája az USA általános populációjában, orvosi központunk az IBD-s betegek diagnosztizálásának, kezelésének és felügyeletének egyik fő beutaló központja, ami megmagyarázza a megnövekedett arányt ebben a betegcsoportban. E betegek többségének (9-ből 7, 77,8%) pTisM0 stádiumú LAMN-je volt, ami arra utal, hogy a fokozott felügyelet ezeknél a betegeknél, többek között olyan módszerekkel, mint a kolonoszkópia és a CT-vizsgálat, a véletlenszerű, korai stádiumú LAMN-ok fokozott felismeréséhez vezethetett. Ezenkívül ezek a betegek egyenletesen oszlottak meg az IBD altípusai között (öt fekélyes vastagbélgyulladás és négy Crohn-betegség), ami ellene szól, hogy a vastagbélnyálkahártya gyulladása hajlamosító vagy hozzájáruló tényező legyen a LAMN-ok patogenezisében. Továbbá, bár az egyidejű IBD-diagnózis szignifikánsan korrelált a betegség kiújulásának hiányával az egyváltozós elemzésben, az összefüggés eltűnt, amint a többváltozós elemzés során a stádiumcsoportot is bevonták. Végül, egy nagy eset-kontroll vizsgálat nem talált különbséget a vakbél mucinózus cisztadenómák általános prevalenciájában az IBD-s betegek és a nem IBD-s kontrollok között .
Ez a retrospektív vizsgálat bizonyos korlátokat tartalmaz, például a szelekciós és beutalási torzítás lehetőségét, mivel orvosi központunk nagy betegpopulációt kezel ezekkel a daganatokkal. Ezt a hatást szigorúan meghatározott és átfogó befogadási és kizárási kritériumok felállításával, valamint a keresés során azonosított összes egymást követő eset áttekintésével igyekeztünk korlátozni. A bruttó patológiai minták kezelésében vagy a műtét során a peritoneális betegség vizsgálatában mutatkozó különbségekből adódó mintavételi torzítás befolyásolhatta a neoplasztikus hám kimutatásának arányát az eseteinkben. Tekintettel azonban arra, hogy ez egy egyetlen intézményből származó sorozat, az ilyen betegeket operáló sebészek korlátozott száma és az ilyen esetek kezelésére kialakított egységes bruttósítási eljárás minimalizálhatja ezt a hatást. Vizsgálatunkban jelentős utánkövetés volt, különösen a betegség progressziója nélküli betegek esetében (átlagosan 48,7 hónap), így minimalizálva az átviteli torzítást, és lehetővé téve, hogy az eredményeket bizonyos biztonsággal értelmezzük.
Végeredményben arról számolunk be, hogy a betegség progressziója a LAMN-okban szignifikánsan összefügg az AJCC/TNM prognosztikai stádiumcsoportokkal, különösen ami a peritoneális betegség kiterjedését és típusát illeti a diagnózis időpontjában. A peritoneális érintettséggel nem rendelkező LAMN-os betegeknél (pM0) a követés során nem következett be a betegség progressziója, míg a neoplasztikus sejteket tartalmazó peritoneális lerakódásokkal (pM1b) rendelkezőknél szignifikánsan rosszabb kimenetelű, a csak intraperitoneális acelluláris mucint tartalmazó (pM1a) betegeknél pedig közepes volt a betegség progressziójának kockázata. Így, bár az AJCC/TNM stádiumbeosztás közelmúltbeli módosításait adataink alátámasztják, további, a LAMN-okra specifikus módosítások, mint például a pT3 lefokozása, a sejtes és acelluláris mucin megkülönböztetése a pT4a kategóriában, valamint a pM1a és pM1b elkülönítése a IVA prognosztikai stádiumcsoporton belül, indokolt lehet, különösen, ha a jövőbeni vizsgálatok megerősítik.