Cyclooxygenase 1
1.1.1.2 COX izoformák és szerepük
COX-1 és COX-2 szoros rokonságban állnak egymással (szekvenciaazonosságuk >60%) és ugyanazt a reakciót katalizálják – prosztaglandinok (PG) PGG2 és PGH2 képződését arachidonsavból (1.1. ábra). Az arachidonsavat a membrán foszfolipidjeiből a foszfolipáz A2 szabadítja fel, amelyet különböző ingerek (gyulladásos, fizikai, kémiai és mitogén) aktiválnak. A PGG2 és PGH2 ciklikus endoperoxidok, instabil intermedierek, amelyeket szövetspecifikus (viszonylag) specifikus enzimek alakítanak át PG-kké (PGE2, PGF2α, PGD2 és PGI2), valamint tromboxán A2-vé (TxA2), amelyeket együttesen prosztanoidoknak neveznek (FitzGerald és Patrono, 2001; Smyth et al., 2011). A szövetspecifikusságot a TxA2, amely a vérlemezkékben a domináns COX-1 termék, és a PGE2, amely a makrofágokban a domináns COX-2 termék (Smyth és mtsai., 2011) példája szemlélteti (Smyth et al., 2011).
1.1. ábra. A prosztanoid mediátorok bioszintézise és főbb biológiai aktivitásai, valamint az NSAID-ok hatáshelye (Brune és Patrignani, 2015; FitzGerald és Patrono, 2001; Rang és mtsai., 2015a; Smyth és mtsai., 2011).
A rövidítések: COX, ciklooxigenáz; GI, gasztrointesztinális; tNSAID-ok hagyományos nem-szteroid gyulladáscsökkentők; PG, prosztaglandin; TxA2, tromboxán A2.
A COX-1 és COX-2 expressziója és a szervezetben betöltött szerepük többnyire eltérő (Grosser et al., 2011; Rang és mtsai., 2015b; Smyth és mtsai., 2009).
A COX-1 egy túlnyomórészt konstitutív enzim, amely széles körben expresszálódik a legtöbb szövetben, beleértve a gasztrointesztinális (GI) nyálkahártyát, a vérlemezkéket, az endothelt, a vesét és a méhet (Frölich, 1997; Jouzeau és mtsai., 1997; Smyth és mtsai., 2011). “Házvezető” szerepe van, mivel alapvetően a szöveti homeosztázisban vesz részt. A gyomor nyálkahártyájában a COX-1 felelős a PGE2 és a PGI2 szintéziséért, amelyek citoprotektív hatást gyakorolnak a gyomorműködés számos aspektusára, például a bikarbonát- és nyálkaszekréció növelésére, a gyomorsav- és pepszinszekréció csökkentésére, valamint a nyálkahártya megfelelő vérellátásának fenntartására. Emellett elősegítik a védő nyálka kiválasztását a nyombélben (Cryer, 2001; Grosser et al., 2011; Rang et al., 2015d; Smyth et al., 2011). A GI PG-k termelésének gátlását tekintik a tNSAID-ok leggyakoribb és potenciálisan legveszélyesebb mellékhatásainak – gyomor-/nyombélfekély és vérzés – okozójának (Cryer, 2001) (1.1.4.1. pont).
A vérlemezkékben a COX-1 nélkülözhetetlen a TxA2 szintéziséhez, amely serkenti a vérlemezkék aggregációját és vazokonstrikcióját, és ezáltal hemosztatikus/trombogén hatást fejt ki. A TxA2 szintézisének farmakológiai gátlása a vérlemezke-aggregáció gátlásához vezet. Ez a mechanizmus felelős az aszpirin artériás trombózissal szembeni védőhatásáért, ahol a vérlemezkeaggregáció a domináns folyamat. Az endothelben a COX-1 aktivációja prosztatraciklin (PGI2) termeléséhez vezet, amely gátolja a vérlemezke-aggregációt és értágító hatást fejt ki. Mindkét hatás hozzájárul az antithrombogén hatáshoz (Frölich, 1997; Rang és mtsai., 2015a; Smyth és mtsai., 2011). A vesében a PGE2 és a PGI2 számos funkciót befolyásol, beleértve a teljes vese véráramlást, a vese véráramlás eloszlását, a Na+ és víz reabszorpciót és a renin felszabadulást. Ma már ismert, hogy mind a COX-1, mind a COX-2 részt vesz a vesefunkciók szabályozásában (Frölich, 1997; Rang et al., 2015c; Smyth et al., 2009, 2011). A COX gátlása a vesében a perifériás ödéma és a nátriumretenció fokozott kockázatával jár. A méhben a COX-1 PGF2α-t, PGE2-t és PGI2-t termel, amelyek szerepet játszanak a menstruációban és az ellés megindulásában, de a COX-2 hozzájárulása is szerepet játszik (Frölich, 1997; Rang et al., 2015c; Smyth et al, 2011).
A COX-2 egy túlnyomórészt indukálható enzim, amelyet elsősorban a prosztanoidok termeléséért tartanak felelősnek a gyulladásban (FitzGerald és Patrono, 2001; Hawkey, 1999; Rang et al., 2015b). Bár a COX-2 főszerepet játszik, a COX-1 is hozzájárul a gyulladás kezdeti szakaszában (Grosser et al., 2011; McAdam et al., 2000).
A COX-2 indukciójának egyik fő kiváltó oka a citokinek (például az interleukin-1, IL-1 és a tumor nekrózis faktor-α, TNF-α) (Rang et al., 2015b; Smyth et al., 2009, 2011). A gyulladás, amely normális válasz bármilyen szöveti sérülésre, eltúlzott vagy tartósan fennmaradhat egyértelmű haszon nélkül, és így számos betegség gyakori, zavaró tüneteinek – fájdalom és ödéma – okozójává válhat. A PGE2 és a PGI2 a gyulladást közvetítő elsődleges PG-k. Növelik a helyi véráramlást és az érrendszeri permeabilitást, ödémát okozva, és csökkentik a nociceptorok ingerlésével szembeni küszöböt, szenzibilizációt okozva (ez az úgynevezett perifériás szenzibilizáció jelensége), ami a fájdalmas ingerekre való fokozott érzékenységben (hiperalgézia) nyilvánul meg (Pulichino és mtsi., 2006). Így a PG-k szintézisének NSAID-ok általi gátlása felelős gyulladáscsökkentő (antiödémás) és fájdalomcsillapító hatásukért. Meg kell jegyezni, hogy az NSAID-ok fájdalomcsillapító hatásának van egy központi komponense is, amely a gerincvelőben a fájdalomimpulzusok továbbítását elősegítő PG-k (dominánsan a COX-1 és COX-2 által termelt PGE2) gátlásához kapcsolódik (központi szenzitizáció) (Grosser és mtsai., 2011; Vanegas és Schaible, 2001).
A COX-2 a láz genezisében is részt vesz. Olyan állapotokban, mint például fertőzés vagy malignitás, a citokinek (pl. IL-1, IL-6) és az interferonok endogén pirogénekként hatnak, amelyek a COX-2-t indukálják a preoptikus hipotalamusz területén (Engblom és mtsai., 2003). A felszabaduló PGE2 hat a hipotalamuszra és magasabbra állítja a hőszabályozó központot, ami a testhőmérséklet emelkedését okozza. Az NSAID-ok a PGE2 szintézisének csökkentésével gátolják ezt a választ (Grosser és mtsai., 2011).
A COX-1 és a COX-2 együttesen hozzájárul a homeosztatikus és a gyulladásos funkciókban egyaránt szerepet játszó prosztanoidok előállításához, de ezen izoenzimek relatív hozzájárulása eltérő: A COX-1 jobban részt vesz a homeosztázisban, a COX-2 pedig a gyulladásban.