Frontiers in Pharmacology

Frontiers in Pharmacology

Introduction

Az olanzapin az egyik legszélesebb körben használt második generációs antipszichotikum (SGA) skizofrénia, bipoláris zavar és pszichotikus tünetek kezelésére. A pszichózis fő tüneteinek javítása mellett az olanzapin nagyfokú elfogadhatóságot mutat, csökkenti a teljes abbahagyást, és megelőzi a jövőbeli visszaesést (Leucht és mtsi., 2009). Számos randomizált klinikai vizsgálat (RCT) és metaanalízis azt sugallta, hogy az olanzapin az egyik leghatékonyabb antipszichotikus gyógyszer skizofréniában szenvedő betegeknél (Leucht és mtsi., 2013; Huhn és mtsi., 2019).

Az olanzapin leggyakoribb mellékhatása a súlygyarapodás (Allison és mtsi., 1999). Az olanzapin váltja ki a legtöbb súlygyarapodást az SGA-k közül. A Comparison of Atypicals for First Episode (CAFE) vizsgálat kimutatta, hogy az olanzapinnal kezelt betegek 80%-a az 52. héten a kezdeti testsúlyának több mint 7%-át gyarapította (McEvoy és mtsi., 2007). A Clinical Antipsychotic Trials in Intervention Effectiveness (CATIE) vizsgálatban (Lieberman és mtsi., 2005) az olanzapin súlygyarapodás vagy kísérő metabolikus hatások miatti abbahagyási aránya 2-8-szor magasabb volt, mint más antipszichotikumoké. Amellett, hogy a súlygyarapodás a gyógyszeres kezeléshez való csökkent ragaszkodással jár, jelentős orvosi morbiditással és mortalitással is összefüggésbe hozható. Tekintettel a skizofréniában szenvedő betegek magas elhízási arányára (42%), az olanzapin okozta súlygyarapodás lehetséges kockázatát gondosan értékelni kell (Newcomer, 2006). Egyes randomizált, kontrollált vizsgálatok (RCT) szerint a mentális betegségben szenvedő betegek akár 30 évvel korábban halnak meg, mint az általános népesség (Das-Munshi és mtsai., 2017). A vezető halálozási ok ebben a populációban a szívbetegség. A szívbetegség és a korai halálozás egyik fő kockázati tényezője ezeknél a betegeknél a súlygyarapodás (Fekadu és mtsi., 2015).

Az antipszichotikumok által kiváltott súlygyarapodás és a káros metabolikus hatások hátterében álló mechanizmusok nem jól ismertek (Correll és mtsi., 2011). Az olanzapin emelkedett étvágyat és táplálékfelvételt, valamint csökkent aktivitást vagy a metabolikus szabályozás károsodását okozza (Roerig és mtsi., 2005; Henderson és mtsi., 2015). Fountaine és munkatársai arról számoltak be, hogy egészséges férfiaknál az olanzapin a megnövekedett táplálékfelvétel révén növelte a testsúlyt, anélkül, hogy az aktivitás vagy a ráfordítások szintjének csökkenésére utaló jeleket találtak volna (Fountaine és munkatársai, 2010). Ez a megfigyelés összhangban van a skizofréniában szenvedő, fekvőbeteg férfi serdülőknél végzett megfigyelésekkel (Gothelf és mtsai., 2002). A betegeknél a megnövekedett kalóriabevitel miatt szignifikánsan megnőtt a testtömegindex a 4 hetes olanzapinkezelést követően (Gothelf és mtsai., 2002). Az étvágy és a súlygyarapodás kapcsolatára vonatkozó jelenlegi bizonyítékok azonban nem meggyőzőek (Poyurovsky és mtsai., 2007; Case és mtsai., 2010). Case és munkatársai arról számoltak be, hogy a korai étvágyváltozás négy különböző vizsgálatban nem korrelált következetesen a teljes súlyváltozással (Case és munkatársai, 2010). Továbbá egyetlen tanulmány sem számolt be az étvágynövekedés pontos időpontjáról, nem hasonlította össze a súlygyarapodás sebességét a megnövekedett étvágy időzítéséhez képest, illetve nem értékelte a súlygyarapodás és a metabolikus hatások különbségeit a megnövekedett vagy változatlan étvágyú betegek között. Ezért értékeltük az étvágynövekedés és az olanzapin által kiváltott súlyváltozás és a kísérő metabolikus hatások közötti összefüggést gyógyszer-naiv, első epizódban szkizofréniában szenvedő betegeknél.

Anyagok és módszerek

Tagok

A vizsgálatot a kínai Közép-Déli Egyetem Második Xiangya Kórházának Mentális Egészségügyi Intézetében végeztük 2016 decembere és 2019 áprilisa között. A résztvevőket a Mentális zavarok diagnosztikai és statisztikai kézikönyvének ötödik kiadásában (DSM-5) (A.P. Association, 2013) meghatározott kritériumok szerint vizsgálták szkizofrénia szempontjából. Mivel az antipszichotikum-naiv/első epizódos betegek az olanzapin kezelést követően a jelek szerint jobban híznak (Correll et al., 2011), ebbe a vizsgálatba 18-50 év közötti, első epizódos szkizofréniás betegeket vontunk be.

A kizárási kritériumok közé tartoztak (i) a fizikális vizsgálatok, a laboratóriumi vizsgálatok vagy az elektrokardiogram (EKG) eredményeinek klinikailag kóros leletei; (ii) olyan rendellenességek, mint az értelmi fogyatékosság, a szer- vagy alkoholfogyasztási zavar, a DSM-5 kritériumai szerinti egyéb specifikus szisztémás betegségek diagnózisa; (iii) kardiovaszkuláris és metabolikus betegségek, mint például diabetes mellitus, dyslipidaemia és magas vérnyomás; (iv) étkezési zavarok a kórtörténetben; (v) szigorú diéta a szűrést megelőző hónapban vagy a vizsgálat alatt; és (vi) terhesség vagy szoptatás.

Intervenció

A korábbi vizsgálatok szerint az olanzapin okozta súlygyarapodás mértéke a kezelés első 12 hete alatt volt a leggyorsabb (Correll et al, 2009). Ezért a résztvevőket 12 héten keresztül olanzapinnal kezelték (15-20 mg/nap este 8 órakor). Az olanzapin kezdeti adagja 5 mg/nap volt, majd az első héten 15-20 mg/napra állították be.

Felmérés

A kiindulási felmérések között szerepeltek demográfiai adatok, alapos kórtörténet, antropometriai mérések (súly és magasság), étvágy, fizikai vizsgálat és laborvizsgálat. Az étvágyat naponta, 30 perccel ebéd előtt, négy standardizált kérdéssel mérték fel: Éhség, teltségérzet, gondolkodás az ételről és túlevés. A válaszokat 0-tól 10-ig terjedő skálán osztályozták, ahol 0 = “egyáltalán nem” és 10 = “rendkívül”. Az étvágynövekedést úgy határozták meg, mint a kiindulási étvágy-pontszámok >10%-os növekedését. Az étvágycsökkenést úgy határozták meg, hogy az étvágy >10%-kal csökkent a kiindulási értékekben. A szkizofrénia tüneteinek súlyosságát a Pozitív és Negatív Szindróma Skála (PANSS) segítségével értékelték. A nemkívánatos hatásokat a kezeléssel kapcsolatos tüneti skálával (TESS) értékelték. Minden egyes nyomonkövetési vizsgálat alkalmával a PANSS kivételével minden kiindulási értékelést (beleértve a fizikális vizsgálatot, az antropometriai méréseket, az étvágyat és a TESS-t) megismételtek. A PANSS-t a 12. héten újraértékelték.

A kezelést megelőzően és éhgyomri állapotban a testsúlyt és a testmagasságot megmérték, miután a résztvevők levették a cipőt könnyű beltéri ruházatban. Az étvágyat ebéd előtt értékelték, a vizsgálat napján a minősítő orvos megítélése alapján. A laboratóriumi munkát, beleértve a plazma glükóz-, máj- és vesefunkciót, a Boehringer Mannheim/Hitachi 714 automata kémiai analizátorral végzett enzimatikus eljárásokkal értékelték. Az inzulint szilárd fázisú enzimhez kötött immunoszorbens tesztekkel (ELISA) mértük.

Az elsődleges kimenetelek a megnövekedett étvágyú betegek százalékos aránya és az olanzapin kezelés és a megnövekedett étvágy közötti időtartam voltak. A másodlagos kimenetelek közé tartoztak a testsúly, a testtömegindex (BMI), az éhgyomri glükóz, az éhgyomri inzulin és az inzulinrezisztenciaindex, a lipidprofilok, amelyek a triglicerideket, a koleszterint, a nagy sűrűségű lipoproteint (HDL-C) és az alacsony sűrűségű lipoproteint (LDL-C) foglalták magukban, valamint a PANSS-pontszám változása. A BMI-t a kínai elhízással foglalkozó munkacsoport kritériumai szerint számították ki: egészséges testsúly (18,5 ≤ BMI <25 kg/m2), túlsúlyos (25 ≤ BMI ≤ 28 kg/m2) és elhízott (BMI > 28 kg/m2). A diszlipidémiát koleszterin ≥ 5,18 mmolċl-1, trigliceridek ≥ 1,70 mmolċl-1, HDL-C < 1,04 mmolċl-1 vagy LDL-C ≥ 3,37 mmolċl-1 formájában határozták meg a diszlipidémiára vonatkozó kínai irányelvek alapján (Hu, 2017). A klinikailag jelentős súlygyarapodás határértékének számító 12 hét után a kiindulási testsúlyuk több mint 7%-át elérő betegek arányának elemzése is szerepelt (Kanders és mtsi., 1991).

Statisztikai elemzés

Statistical Package for Social Sciences, 25.0 verzió (SPSS v25.0) került alkalmazásra a statisztikai elemzéshez. A folytonos változókat és a kategorikus változókat összefoglaló statisztikákkal (átlagok és standard eltérések), illetve gyakoriságokkal és százalékos arányokkal írták le. A testsúly, a BMI, az éhgyomri glükóz és az inzulin, az inzulinrezisztencia index, a triglicerid, a koleszterin, a HDL-C és az LDL-C változásában a kiindulási értéktől az egyes időpontokig a csoportok közötti különbségek elemzésére Student’s t-próbát és chi négyzet elemzést alkalmaztunk. A testsúly, a BMI, az inzulinrezisztenciaindex, az LDL-C és az étvágy közötti összefüggést lineáris regressziós elemzéssel vizsgáltuk. A < 0,05-ös P-értéket (p) statisztikailag szignifikánsnak tekintettük.

Eredmények

A vizsgálatba összesen 33 skizofrén beteg (átlagéletkor 23,5 év; tartomány 18-36 év) került bevonásra. Magasabb volt a női betegek aránya (63,6%, 21/33). Valamennyi beteg a normál BMI-tartományba tartozott (átlagos BMI 21,3 ± 1,7 kg/m2). A szkizofrénia átlagos időtartama 11,2 ± 3,7 (tartomány 5-18) hónap volt. Két nőbeteg 4 hét után kiszállt a vizsgálatból a megnövekedett étvágy miatt; a fennmaradó 31 (93,9%) résztvevő befejezte a vizsgálatot (1. táblázat).

Az étvágy növekedése az olanzapinkezelést követően

A 12 hetes olanzapinkezelést követően 77,4% (24/31) betegnél nőtt az étvágy, 22,6% (7/31) betegnél pedig nem változott. Amint az 1. ábrán látható, azon 24 beteg esetében, akiknek nőtt az étvágya, az étvágynövekedés az olanzapinkezelés első 8 hetében kezdődött, és a kezelés végéig tartott. Az olanzapinkezelés megkezdésétől az étvágynövekedésig eltelt átlagos idő 20,3 nap (SD = 14,4) volt, és 25,0%-nak (6/24) és 70,8%-nak (17/24) nőtt az étvágya 1 héten, illetve 4 héten belül. Két beteg étvágya az olanzapinkezelést követő 3. napon nőtt. Az olanzapin által kiváltott étvágyban nem találtak szignifikáns különbséget a különböző nemek között a kétirányú ANOVA-analízis segítségével.

A testsúly és a BMI változása az olanzapinkezelést követően

A testsúly és a BMI szignifikáns növekedése volt megfigyelhető az olanzapinkezelést követően (1. táblázat). Az olanzapinkezelés 12 hetes időtartama alatt az átlagos súlygyarapodás 7,9 kg volt, a betegek az első, második és harmadik 4 hetes időszakban 2,4, 4,0 és 1,5 kg-ot gyarapodtak. A női betegek nagyobb valószínűséggel híznak (P < 0,001), a vizsgálati időszak alatt 9,19 kg átlagos súlygyarapodással, szemben a férfi betegek 5,90 kg-os súlygyarapodásával. Az összes beteg 80,6%-a (25/31) és 61,3%-a (19/31) több mint 7%-kal, illetve 10%-kal növelte kezdeti testsúlyát a 12 hetes olanzapinkezelés során (1. kiegészítő táblázat). A 12 hét elteltével a betegek 51,6%-a (16/31) túlsúlyossá vált (BMI>25 kg/m2).

A metabolikus zavarok változása az olanzapinkezelést követően

Az éhomi glükóz, az éhomi inzulin, az inzulinrezisztenciaindex, a triglicerid, a koleszterin és az LDL-C szignifikáns növekedése, valamint a HDL-C csökkenése volt megfigyelhető 12 hét alatt (1. táblázat). A vizsgálatba bevont egyetlen betegnek sem volt diszlipidémiája a kiinduláskor. A diszlipidémiára vonatkozó kínai irányelvek alapján a betegek 38,7%-ának (12/31) volt diszlipidémiája az olanzapinkezelés 12 hete után.

Az étvágynövekedés és az olanzapin okozta súlygyarapodás

Az étvágynövekedés olanzapin okozta súlygyarapodásra gyakorolt hatásának kimutatása érdekében a betegeket két csoportra (fokozott étvágyú csoport és változatlan étvágyú csoport ) osztottuk aszerint, hogy az étvágy nőtt-e vagy sem a 12 hetes olanzapinkezelés után.

A változatlan étvágyú csoporttal összehasonlítva a 12 hetes olanzapinkezelést követően az étvágynövekedett csoportban szignifikáns súly- és BMI-szint-növekedés volt tapasztalható (2. táblázat). A 2. ábra a súlygyarapodás és a metabolizmussal kapcsolatos eredmények összehasonlítását mutatja a fokozott és a változatlan étvágyú csoportok között. A részletes elemzéseket a 2. kiegészítő táblázatban mutattuk be. A két csoport közötti súlygyarapodás szignifikáns (P = 0,01) volt a kétirányú ANOVA-analízis segítségével. Az átlagos testsúly 9,1 kg-mal (SD = 4,1) nőtt a fokozott étvágyú csoportban és 3,9 kg-mal (SD = 2,0) a változatlan étvágyú csoportban, szignifikáns különbséggel a két csoport között a 12 hetes olanzapin kezelési időszak alatt. A fokozott étvágyú csoportban a betegek nagyobb százaléka (91,7%) 12 hét után a kezdeti testsúlyának több mint 7%-át gyarapította, mint a változatlan étvágyú csoportban (42,9%; χ2 = 8,27, df = 1, p = 0,004). Hasonlóképpen, a megnövekedett étvágyú csoportban több beteg (19/24, 79,2%) 12 hét után a kezdeti testsúlyának több mint 10%-át nyerte el, mint a változatlan étvágyú csoportban (0,0%; χ2 = 14,32, df = 1, p < 0,001) (3-5. kiegészítő táblázat). A 12 hetes olanzapinkezelést követően a betegek 58,3%-a lett túlsúlyos a fokozott étvágyú csoportban, szemben a változatlan étvágyú csoportban lévő betegek 28,6%-ával. Az étvágynövekedés erősen közvetítette az olanzapin által kiváltott súlygyarapodást, közvetítő hatása 66,2% volt.

Az étvágynövekedés és az olanzapin által kiváltott anyagcserezavarok

Az inzulin (p = 0,017), az inzulinrezisztenciaindex (p = 0,015) és az LDL-C (p = 0,001) szintje között 12 hét után jelentős különbségek voltak az étvágynövekedett és a változatlan csoport között (2. ábra és 2. táblázat). A fokozott étvágyú csoportban négy beteg koleszterinszintje ≥ 5,18 mmolċl-1, kilenc beteg trigliceridszintje ≥ 1,70 mmolċl-1, hat beteg HDL-C-értéke < 1,04ċmmol l-1, három beteg LDL-C-értéke pedig ≥ 3,37 mmolċl-1 volt a 12. héten. A fokozott étvágyú csoportban összesen 13/24 betegnél alakult ki diszlipidémia 12 hét után, míg a változatlan étvágyú csoportban a vizsgálati időszak alatt egyetlen betegnél sem alakult ki diszlipidémia (3. táblázat).

Az étvágynövekedés hónapja után egy hónappal elért csúcssúlygyarapodás

A fokozott étvágyú csoportban négy időpontban elemeztük az egyes betegek átlagos súlygyarapodását: az étvágynövekedés időpontja előtti hónapban (-1M), az étvágynövekedés időpontja utáni hónapban (0M), az étvágynövekedés időpontja utáni egy hónapban (+1M) és az étvágynövekedés időpontja utáni két hónapban (+2M). A -1M-hez képest a súlygyarapodás 0M-nél növekedett, de ez a változás nem volt szignifikáns (-1M vs. 0M, 1,4 ± 1,2 kg vs. 3,1 ± 1,4 kg). A súlygyarapodás +1M-nél lépett a növekedés csúcsára, 4,3 ± 2.4 kg-os növekedés. A súlynövekedés +2M-nél (p < 0,001) 1,6 ± 1,5 kg-mal lassult (p < 0,001). A súlygyarapodás +2M-nél lelassult és stabilizálódott, és nem volt szignifikáns különbség a -1M-hez képest (3. ábra és 6. kiegészítő táblázat).

A korábban megnövekedett étvágy nagyobb súlygyarapodást jelez az étvágynövekedés hónapját követő 1 hónapban

Ezeken kívül összehasonlítottuk a 4 héten belül megnövekedett étvágyú résztvevők (A) és a 4 és 8 hét között megnövekedett étvágyú résztvevők (B) súlygyarapodási sebességét. 0M-nél a súlygyarapodás sebessége a 4 héten belül megnövekedett étvágyú résztvevők és a 4 és 8 hét között megnövekedett étvágyú résztvevők között nem különbözött jelentősen. A korábban megnövekedett étvágyú résztvevők azonban +1M-nél szignifikánsan nagyobb súlygyarapodási sebességet mutattak. Ezek az eredmények azt mutatták, hogy a korábban megnövekedett étvágy nagyobb súlygyarapodáshoz vezethet a követési időszak alatt (4. ábra). A BMI-ben is hasonló változásokat figyeltünk meg a négy időpontban (3. és 4. ábra).

Az étvágy és a metabolikus zavarok változásának sebessége

A testsúly, a BMI, az éhomi glükóz, az inzulin, az inzulinrezisztenciaindex, a triglicerid, a koleszterin, a HDL-C és az LDL-C változásainak részletes leíró adatait a 2. táblázat foglalja össze A fokozott étvágy és a glükóz- és lipidanyagcsere közötti kapcsolat vizsgálatához elemeztük e mutatók változását négy időpontban a fokozott étvágyú csoportban. A glükóz, a triglicerid, a HDL-C és az LDL-C esetében egyik időpontban sem észleltünk szignifikáns sebességváltozást. Az inzulin és az inzulinrezisztenciaindex sebességének szignifikáns növekedését csak +2M-nél figyeltük meg (1. kiegészítő ábra és 6. kiegészítő táblázat). További összehasonlítások azt mutatták, hogy a 4 héten belül megnövekedett étvágyú résztvevők nem mutattak szignifikánsan megnövekedett inzulin- és inzulinrezisztencia-index sebességet 0M és +1M-nél, szemben a 4 és 8 hét között megnövekedett étvágyú résztvevőkkel (2. kiegészítő ábra).

Az étvágy előrejelzése az olanzapin által kiváltott súlygyarapodásra és anyagcserezavarokra

Lineráris regressziós elemzést végeztünk, hogy értékeljük az étvágynövekedés hatását a súlygyarapodásra, a vércukor- és lipidszintekre. A statisztikailag szignifikáns változók, mint például a nem, az életkor, a magasság és az időtartam ellenőrzése után a súlygyarapodást, a BMI-t, az éhgyomri glükózt, az inzulint, az inzulinrezisztenciaindexet, a triglicerideket, a koleszterint, a HDL-C-t és az LDL-C-t függő változóként, az étvágyat pedig független változóként vettük fel a regressziós elemzésbe. Az étvágynövekedés összefüggött a testsúly (β = 0,67, p = 0,0003), a BMI (β = 0,63, p = 0,0004), az inzulin (β = 0,49, p = 0,019), az inzulinrezisztenciaindex (β = 0,51, p = 0,0149) és az LDL-C (β = 0.61, p = 0,0035) (7. kiegészítő táblázat).

A klinikai tünetek (PANSS-sel értékelve, p < 0,001) szignifikáns javulása volt megfigyelhető az olanzapin kezelést követően. A PANSS-ben nem volt szignifikáns különbség a fokozott étvágyú és a változatlan étvágyú csoportok között (p > 0,05).

Mellékhatások

A vizsgálatot befejező 31 beteg közül kilenc (29.0%) beteg hypoaktivitásról, nyolc (25,8%) beteg somnolenciáról, négy (12,9%) beteg kóros májvizsgálatról, két (6,5%) beteg akathisiáról, négy (12,9%) beteg székrekedésről, egy (3.2%) betegnek hasmenése volt, és két (6,5%) beteg szédült, és 80,6% (25/31) betegnek több mint 7%-kal nőtt a testsúlya a vizsgálati időszak alatt.

Diszkusszió

Ebben a prospektív vizsgálatban a fő eredmények azt mutatták, hogy 77,4%-nak nőtt az étvágya az olanzapin kezelést követően, és ezek a betegek, akiknek nőtt az étvágya, nagyobb súlyt vettek fel, mint a változatlan étvágyú betegek (9,1 kg vs. 3,9 kg). Hasonlóképpen, a megnövekedett étvágyú csoportban több betegnek nőtt a kezdeti testsúlya 7 vagy 10%-nál nagyobb mértékben, ami arra utal, hogy a megnövekedett étvágy jelentős súlygyarapodással jár az olanzapinnal kezelt, gyógyszer-naiv, első epizódban szkizofréniában szenvedő betegeknél. Ezenkívül a lineáris regressziós elemzés is alátámasztotta, hogy az étvágynövekedés szoros kapcsolatban állt az olanzapin által kiváltott súlygyarapodással. Ezek az eredmények összhangban voltak a korábbi jelentésekkel (Gothelf és mtsai., 2002; Cope és mtsai., 2005). Murashita és munkatársai (2005) az olanzapinnal kezelt skizofrén betegeknél megnövekedett étvágyat serkentő ghrelinszintet és testzsírszázalékot figyeltek meg. Egy randomizált kettős vak vizsgálat eredményei arra utaltak, hogy az olanzapin nagyobb mértékben váltott ki étvágyat és falási rohamot, mint a klozapin (Murashita és mtsai., 2005; Kluge és mtsai., 2007). Hasonló eredményekről számoltak be olanzapinnal kezelt egerek esetében is (Cope és mtsai., 2005). Az olanzapin több receptorhelyen, különösen az étvágyat moduláló D2- és 5H3-receptorokon kifejtett hatását az anorexia nervosa és a kemoterápia okozta hányinger és hányás kezelésében is alkalmazták (Kluge és mtsi., 2007; Tan és mtsi., 2009; Kafantaris és mtsi., 2011).

Azt is megállapítottuk, hogy a betegek 70,8%-ának nőtt az étvágya a kezdeti olanzapinkezelést követő első 4 héten belül, átlagosan 20,3 nap alatt. Néhány betegnek már az olanzapinkezelést követő harmadik napon is nőtt az étvágya. Érdekes, hogy azok a betegek, akiknek az étvágya korábban fokozódott, valószínűleg többet híztak, mint azok a betegek, akiknek az étvágya később fokozódott, és a súlygyarapodás az étvágynövekedés bekövetkezése után 1 hónappal érte el a csúcspontját. Bár nem találtak szignifikáns különbséget az olanzapin által kiváltott étvágyban a férfiak és a nők között, a női betegek nagyobb valószínűséggel híznak (P < 0,001). Ezért az étvágyat az olanzapin által kiváltott súlygyarapodás előrejelzésének indikátorának kell tekinteni, különösen a női betegek esetében. A klinikai környezetben az orvosoknak nagyobb figyelmet kell fordítaniuk azokra a betegekre, akiknek az étvágya az olanzapinkezelést követően korán megnő, és el kell kezdeniük egy súlymegelőzési tervet.

Az olanzapinnal kezelt betegeknél a kezdeti testsúly több mint 7%-os növekedése volt megfigyelhető, ami összhangban van a korábbi eredményekkel (Gothelf és mtsi., 2002; Wu és mtsi., 2008). A jelentős súlygyarapodás mellett az olanzapin kezelt betegek glükóz- és lipidanyagcseréje 12 hét után jelentősen megzavarodott, ami összhangban van a skizofréniában szenvedő betegeknél korábban közzétett megfigyelésekkel (Correll és mtsi., 2011). A változatlan étvágyú csoportba tartozó betegekhez képest a fokozott étvágyú csoportban jelentős lipid-rendellenességeket tapasztaltak. Az éhgyomri glükózszint nem különbözött szignifikánsan a két csoport között. A korán megnövekedett étvágyú résztvevőknél a megnövekedett étvágyat követő hónapokban nem mutatkozott megnövekedett inzulinsebesség és inzulinrezisztenciaindex. Lehetséges, hogy a glükózszintek függetlenek a súlygyarapodástól, mivel az étvágy nem befolyásolta a glükózszinteket.

Az antipszichotikumokkal összefüggő kedvezőtlen fizikai egészségi hatások, mint például a súlygyarapodás, a metabolikus zavarok és a kapcsolódó morbiditás, már régóta ismertek (Wu és mtsi., 2016). Korábbi vizsgálatok szerint az étvágy előre jelezheti az olanzapin okozta súlygyarapodást és a káros anyagcserehatásokat (Gothelf és mtsai., 2002; Poyurovsky és mtsai., 2007; Fountaine és mtsai., 2010). Tudomásunk szerint ez az első olyan vizsgálat, amely az étvágy, a súlygyarapodás és az anyagcserezavarok közötti összefüggést vizsgálja az olanzapinkezelést követően gyógyszer-naiv, első epizódban szkizofréniában szenvedő betegeknél. Egyes eredmények több bizonyítékot adnak arra vonatkozóan, hogyan válasszuk meg ésszerűen a gyógyszeres kezelést a klinikai munkában, és több előnyt adnak az olanzapin okozta súlygyarapodás és anyagcserezavarok megelőzésére.

Vizsgálatunknak több korlátja is van. Először is, ez a tanulmány nem mérte a táplálékbevitelt, például az étkezéseket és a snackeket, bár minden bevont beteg ugyanazt a standardizált étkezési menüt kapta. A magas zsír- és fruktózbevitel a központi étvágyszabályozás befolyásolásával csökkentheti az étvágykontrollt. Valóban, a magas fruktóztartalmú diéta kedvezőtlen hatással van a központi étvágyjelzésre és a kognitív funkciókra (Lowette és mtsai., 2015; Dalvi és mtsai., 2017). Másodszor, nem vizsgáltuk a leptin- és ghrelinszinteket a vizsgálati időszak alatt. A zsírszövetből, illetve a gyomorból szekretált leptin és ghrelin döntő szerepet játszik a táplálékfelvétel és az energiaanyagcsere szabályozásában (Cui et al., 2017). Több tanulmány is megnövekedett leptinszintet és csökkent ghrelinszintet talált az olanzapin terápia megkezdése utáni első néhány hétben (Basoglu és mtsai., 2010; Stip és mtsai., 2012; Lu és mtsai., 2015). A leptinszint emelkedése néhány hétig stabil marad, de a ghrelinszint a hosszabb időszakban emelkedik (Sentissi és mtsai., 2008). A további kutatásoknak figyelemmel kell kísérniük az étvágynövekedésre adott leptin- és ghrelin-válaszokat, valamint a metabolikus paraméterekkel és a klinikai hatásokkal való összefüggéseiket. Ezenkívül nem követtük nyomon az aktivitási szintet a vizsgálati időszak alatt. Bár egyes tanulmányok arról számoltak be, hogy az olanzapin kizárólag az étvágy és a táplálékfelvétel növelésével növelte a testsúlyt, a nyugalmi energiafelhasználásban nem volt szignifikáns különbség (Gothelf és mtsai., 2002; Fountaine és mtsai., 2010). Számos vizsgálat az olanzapin gyógyszeres kezelés hatására csökkent fizikai aktivitásról számolt be (Perez-Cruzado és mtsai., 2018). Vizsgálatunkban a betegek 29,0%-a számolt be hipoaktivitásról és 25,8%-a somnolenciáról a 12 hetes olanzapin kezelés alatt. Hillebrand és munkatársai (2005) azt találták, hogy az olanzapin kezelés csökkentette a fizikai aktivitást patkányoknál, akik aktivitásalapú anorexiának voltak kitéve. Az olanzapinkezelés az anorexia nervosában szenvedő betegek aktivitási szintjét is csökkentette, anélkül, hogy a testsúly és a plazma leptinszintje jelentősen különbözött volna a kezeletlen betegekéhez képest. Korábbi tanulmányunk azt mutatta, hogy az életmódbeli beavatkozások, amelyek pszichoedukációs, diétás és mozgásprogramokat tartalmaztak, csökkenthetik az antipszichotikumok okozta súlygyarapodást (Wu és mtsai., 2008). Ezenkívül jobb lenne több beteget hasonló korú egészséges kontrollokkal összehasonlítani, ami segíthet értelmezni, hogy az olanzapin által kiváltott étvágynövekedés és anyagcsere-változások kifejezetten a farmakológiai tulajdonságaihoz kapcsolódnak. A további vizsgálatoknak az olanzapin kezelést követően megnövekedett étvágy mechanizmusaira kellene összpontosítaniuk (Koopmann és mtsai., 2012; Sweeney és mtsai., 2017; Mancuso és mtsai., 2019). A striatális régiók jutalmazási rendszere összefüggésbe hozható az antipszichotikumokkal összefüggő súlygyarapodással (Nielsen és mtsai., 2016). A subgenualis anterior cinguláris kéreg megváltozott aktivitása is részben az olanzapin kezelést követően megnövekedett étvágy mögött állhat (Pawlowski és mtsai., 2018). Képalkotó vizsgálatokat kell végezni az étvágyhoz kapcsolódó mély agyi aktivitás olanzapin általi modulációjának vizsgálatára.

Következtetések

Összefoglalva, vizsgálatunk kimutatta, hogy az étvágy összefügg az olanzapin által kiváltott súlygyarapodással és diszlipidémiával a gyógyszer-naiv első epizódú skizofréniában szenvedő betegeknél. Az étvágyváltozás felmérése egyszerű és praktikus módja a súlygyarapodás előrejelzésének, ami több időt és lehetőséget biztosít a klinikusoknak a beavatkozási stratégiákhoz. Az étvágy csökkentését és az étkezés csökkentését célzó korai étrendi találmányok hasznosak lehetnek az olanzapinnal kezelt skizofrén betegek testsúlykontrolljában.

Adatok elérhetőségi nyilatkozata

A tanulmányhoz létrehozott adatkészletek a megfelelő szerzőtől kérésre elérhetők.

Etikai nyilatkozat

Ezt a vizsgálatot a Helsinki Nyilatkozatnak (G.A.o.t.W.M. Association, 2013) megfelelően végeztük, és a Közép-Déli Egyetem Második Xiangya Kórházának Etikai Bizottsága hagyta jóvá. Miután a résztvevőknek teljes körűen ismertették a vizsgálatot, a vizsgálatban való részvétel előtt tájékozott beleegyezést kaptak.

A szerzők hozzájárulása

JH elemezte és értelmezte a betegadatokat, és jelentős mértékben hozzájárult a kézirat megírásához. G-RH elsősorban a vizsgálatot tervezte és végezte. YeY, C-CL, J-MX, Y-JL és X-JP segítettek a betegek toborzásában, az adatok minőségének ellenőrzésében és a kezelés során felmerülő nemkívánatos események dokumentálásában. YiY segített a kézirat átdolgozásában. J-PZ irányította a vizsgálat tervezését. RR-W volt felelős a teljes tartalomért. Minden szerző elolvasta és jóváhagyta a végleges kéziratot.

Finanszírozás

Ezt a munkát a Key R&D Program Projects, National Science Foundation of China (Grant No.2016YFC1306900) és a National Nature Science Foundation of China (Grant No.81622018) támogatta. és No. 81901401).

Érdekütközés

A szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában végezték, amelyek potenciális összeférhetetlenségként értelmezhetők.

Köszönet

Szeretnénk megköszönni a résztvevők értékes hozzájárulását és a háziorvosok támogatását. Szeretnénk továbbá köszönetet mondani több névtelen bírálónak értékes észrevételeikért és a cikk minőségének javítását célzó javaslataikért.

Kiegészítő anyagok

A cikkhez tartozó kiegészítő anyagok online elérhetők a következő címen: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2020.00739/full#supplementary-material

Kiegészítő 1. ábra | A vércukor- és lipidváltozások sebessége a fokozott étvágyú csoportban. Az egyes betegek átlagos változásértékeit a vizsgálati időszak alatt havonta négy időpontban elemeztük: a megnövekedett étvágy hónapját megelőzően (-1M), a megnövekedett étvágy hónapját követően (0M), a megnövekedett étvágy hónapját követően 1 hónappal (+1M) és a megnövekedett étvágy hónapját követően 2 hónappal (+2M).

Kiegészítő 2. ábra | A megnövekedett étvágyú résztvevők inzulin és inzulinrezisztenciaindex-változási sebességének összehasonlítása a különböző hónapokban. Összehasonlítottuk a 4 héten belül megnövekedett étvágyú résztvevők (A) és a 4-8 hét között megnövekedett étvágyú résztvevők (B) sebességét a megnövekedett étvágyú hónap (0M) és 1 hónappal a megnövekedett étvágyú hónap (+1M) után.

Kiegészítés 1. táblázat | Azon betegek száma, akiknek a kezdeti testsúlya a 4., 8. és 12. héten több mint 7%-kal vagy 10%-kal nőtt.

Kiegészítés 2. táblázat | Azon betegek száma, akiknek a kezdeti testsúlya a 4., 8. és 12. héten több mint 7%-kal vagy 10%-kal nőtt a megnövekedett étvágyú betegeknél.

3. kiegészítő táblázat | Azon betegek száma, akiknek a kezdeti testtömege a 4., 8. és 12. héten több mint 7%-kal vagy 10%-kal nőtt a változatlan étvágyú betegeknél.

4. kiegészítő táblázat | A 7%-os vagy 10%-os súlygyarapodás számának összehasonlítása a fokozott étvágyú és a változatlan étvágyú betegek között a 4., 8. és 12. héten.

Kiegészítés 5. táblázat | Az átlagos súlygyarapodás, glükóz- és lipidváltozások sebességének elemzése a megnövekedett étvágyú csoportban négy időpontban: az étvágynövekedés idejének hónapja előtt (-1M), az étvágynövekedés idejének hónapja (0M), az étvágynövekedés idejének hónapja után 1 hónappal (+1M) és az étvágynövekedés idejének hónapja után 2 hónappal (+2M). ns nem szignifikáns, * p-értéket < 0,05, ** p-értéket < 0,01, *** p-értéket < 0,001.

Kiegészítés 6. táblázat | Az étvágynak a súlygyarapodásra és az anyagcserével kapcsolatos kimeneti mérésekre gyakorolt hatásának becslése az általános lineáris kevert modellből, az életkor, a betegség időtartama és a nem ellenőrzése mellett.

Kiegészítés 7-1. táblázat | A testsúly, a BMI, az inzulin, az IRI és az LDL-C változásai betegenként a kezelési időszak alatt a különböző csoportokban.

Kiegészítés 7-2. táblázat | Az étvágynak a súlygyarapodásra és az anyagcserével kapcsolatos kimeneti mérésekre gyakorolt hatásának becslései.

Rövidítések

SGA-k, második generációs antipszichotikumok; RCT, randomizált klinikai vizsgálat; CAFÉ, The Comparison of Atypicals for First Episode; CATIE, The Clinical Antipsychotic Trials in Intervention Effectiveness; DSM-5, The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Fifth Edition; EKG, elektrokardiogram; PANSS, The Positive and Negative Syndrome Scale; TESS, Treatment Emergent Symptom Scale; ELISA, Enzyme-linked immunosorbent assays; BMI, Body mass index; HDL-C, High-density lipoprotein; LDL-C, Low-density lipoprotein.