Inzulin detemir
2.15.10 Inzulin
A hasnyálmirigy endokrin része inzulint, glükagont és szomatosztatint termel és választ ki. Klinikai jelentőségű mindenekelőtt az inzulintermelés zavara. A glukagon a hipoglikémiában a fordított szabályozásban fontos.
A terhesség során az inzulinérzékenység változik: a nyolcadik-tizenkettedik hét folyamán fokozott inzulinérzékenység van, ami a hipoglikémia nagyobb kockázatával jár, míg a terhesség második felében az inzulinérzékenység csökken. Az inzulinterápiát tehát folyamatosan a terhesség alatt megváltozott glükózanyagcsere változó igényeihez kell igazítani. Közvetlenül a szülés után az eredeti inzulinérzékenység normalizálódik. Ennélfogva a GDM megszűnik.
A humán inzulin, az orális antidiabetikumokkal ellentétben, nem jut át a placentán. Jobb vércukorszint-szabályozás és az újszülött állapota szempontjából előnyök érhetőek el, ha intenzívebb inzulinadagolási rendet alkalmaznak, legalább napi három injekcióval, rövid hatású inzulin preprandialis beadásával, esetleg éjszakai hosszú hatású inzulinadaggal kiegészítve, vagy ha inzulinpumpát használnak. Amennyiben ez nem lehetséges a 2-es típusú cukorbetegségben vagy GDM-ben szenvedő nőknél, akkor a hagyományos intenzív terápia, azaz a bazális és prandialis inzulin vagy akár a rövid hatású inzulin megfelelő arányú adagolásával kevert inzulin elkülönített adagolása is megfontolandó lehet.
A humán inzulinpótló terápiával kapcsolatos kiterjedt tapasztalatok terhes cukorbetegeknél nem utalnak embriotoxikus vagy teratogén hatásokra. Ez vonatkozik a nagy dózisú inzulinra is, amelyre gyakran szükség van a harmadik trimeszterben, a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő terhes nők túlsúlya és elhízása következtében kialakuló nagyfokú inzulinrezisztencia miatt, Így a humán inzulin, amellyel kapcsolatban világszerte 25 éves jó tapasztalat áll rendelkezésre, az első számú gyógyszer a terhes nők számára.
Hosszú évek óta léteznek inzulinanalógok: a rövid hatású inzulin lispro, az inzulin aspart és az inzulin glulisin, valamint a hosszú hatású inzulin glargine és az inzulin detemir. Az inzulinanalógokkal szemben támasztott követelmények a jó glikémiás szabályozás mellett az, hogy nem léphetnek át a placentán, alig okoznak antitestek termelődését és csak minimális IGF-I aktivitással rendelkeznek, ami a retinopátia elősegítésének egyik paramétere. Az inzulin lispro és az inzulin aszpart feleannyi idő alatt éri el a plazma csúcskoncentrációját, mint a hagyományos inzulin, ezért közvetlenül étkezés előtt beadható.
Az inzulin lispro-t közel 1000 terhességben elég jól vizsgálták, nagyrészt retrospektív vagy kisebb prospektív tanulmányokban (pl. Durnwald 2008, Scherbaum 2002). Jelenleg azonban nem állnak rendelkezésre kontrollok (pl. Wyatt 2005, Garg 2003, Masson 2003). A veleszületett rendellenességek megnövekedett arányát nem figyelték meg (pl. Lapolla 2008, Wyatt 2005). A lispro inzulinnal elért glükózkontroll hasonló a humán inzulinnal elérthez. A diabéteszes retinopátia súlyosbodását inzulin lispro mellett még nem figyelték meg, de nem is vizsgálták kellőképpen (pl. Loukovaara 2003, Persson 2002, Buchbinder 2000). Az inzulin-antitestek termelődése inzulin lispro és humán inzulinkezelés esetén egyaránt alacsony.
Az inzulin asparttal kapcsolatos tapasztalatok annyiban átfogóbbak, hogy nemcsak kisebb, különböző felépítésű tanulmányok állnak rendelkezésre, hanem egy európai randomizált multicentrikus vizsgálat is, amelyben 322 terhes cukorbeteg vett részt, akik vagy inzulin aspartot vagy humán inzulint kaptak, miközben a bazális szubsztitúciót hosszú hatású vagy késleltetett hatású inzulinnal tartották fenn. Nem volt szignifikáns különbség a hipoglikémia gyakoriságában, a HbA1c-szintekben és a retinopátia progressziójában (Mathiesen 2007). Az aszpart csoportban enyhe tendencia mutatkozott a kevesebb spontán abortuszra és koraszülésre. Ezenkívül az inzulin aszpart 157 terhes nőnél alacsonyabb postprandialis glükózvérszintet és kevesebb hipoglikémiás epizódot mutatott, mint a humán inzulinnal kezelt 165 terhes nőnél (Kinsley, 2007) A rendellenességek aránya, a perinatális mortalitás és az újszülöttek állapota hasonló volt (Hod 2008, Kinsley 2007). Egy 97 nőből álló alcsoportban összehasonlító méréseket végeztek a specifikus inzulin aszpart vagy humán inzulin antitestek mérésére az anyában és a köldökzsinórvérben. Továbbá mindkét kohorszban megkeresték a releváns keresztreaktív antitesteket az anyákban és a köldökzsinórvérben, és korrelációt állapítottak meg ezen antitestek koncentrációja között az anyában és a köldökzsinórvérben. Az inzulin aszpart és a humán inzulin között nem észleltek szignifikáns különbségeket (McCance 2008). Hasonló eredményeket találtak Pettitt (2007) kis tanulmányában is. Az inzulin aszpart kifejezetten a terhességre engedélyezett.
A glulizin inzulinnal kapcsolatban nem állnak rendelkezésre tapasztalatok (Lambert 2013).
Noha számos kisebb tanulmány vagy retrospektív esetsorozat áll rendelkezésre az inzulin glargin terhesség alatti toleranciájáról, összesen mintegy 650 terhes nő bevonásával, a tapasztalatok nem elegendőek. Gyakran ezek kontroll nélküli retrospektív esetsorozatok (pl. Henderson 2009); a (kis) összehasonlító vizsgálatok felépítése nagyon eltérő. Egy 64 terhes nő (20 1-es típusú cukorbetegségben és 44 GDM-ben szenvedő) eseti-kontrollvizsgálata, akiknek fele glargin inzulint vagy intermedier hatású humán inzulint kapott a harmadik trimeszterben, nem mutatott szignifikáns különbséget az újszülöttkori szövődmények, a makroszómia és a hipoglikémia tekintetében (Price 2007). Egy 56 kezelt nőn végzett kis prospektív kohorszvizsgálat (Negrato 2010), valamint egy 52, glargin inzulinnal kezelt terhes nővel végzett vizsgálat (Fang 2009) hasonló következtetésekre jutott, miszerint nincs különbség a terhesség kimenetele tekintetében a glargin inzulin és az NPH inzulin között. Egy nemrégiben végzett, 46 inzulin glarginnal kezelt nőn végzett prospektív vizsgálat az inzulin detemirrel összehasonlítva nem talált különbséget a glikémiás kontroll és a terhesség kimenetele tekintetében (Callesen 2013). Az inzulinklarginnal kezelt 331 terhes nő és az NPH-inzulinnal kezelt 371 terhes nő metaanalízise szintén nem talált különbséget a terhesség kimenetelét illetően (Pollex 2011). Egyetlen tanulmány sem tudta megcáfolni azokat a korábbi jeleket, amelyek szerint a retinopátia súlyosbodhat, ha a terhesség alatt glargin inzulint adnak (Gallen 2008).
A detemir inzulinnal kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak. Vannak retrospektív esetsorozatok 10 terhes nővel, akik 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedtek, folyamatos inzulin detemir-terápia után, amelyekből nem lehetett levezetni sem a terápia különleges kockázatát, sem nagyobb biztonságát a terhesség alatt (Lapolla 2009). Callesen (2013) közelmúltbeli prospektív vizsgálata 67, terhesség alatt detemir inzulinnal kezelt nőn nem írt le különbséget az inzulin glargin kezeléshez képest.
Elterjesztés
Az 1-es típusú diabetes mellitust a terhesség előtt jól kell inzulinnal szabályozni. A humán inzulin a megfelelő gyógyszer. Az inzulin lispro vagy inzulin aszpart inzulinnal jól kontrollált nőnél a terhesség alatt nem szabad változtatni. A hosszú hatású analógokat azonban abba kell hagyni és helyettesíteni kell. A 2-es típusú cukorbetegségben vagy GDM-ben szenvedő terhes nőket, akiket diétával nem lehet megfelelően kezelni, humán inzulinnal kell kezelni. Kritikus küszöbértéket elérő vércukorszint és magzati makroszómia esetén is inzulinterápiát kell indítani. Azoknál a terhes nőknél, akiknek már eddig is szükségük volt inzulinra, a szükséglet nagymértékben megnőhet. A terápia ellenőrzéséhez a növekvő magzat ultrahangos biometriáját is alkalmazni kell. Mivel a glükokortikoidok és a tokolytikumok korlátozzák az anya szénhidrát-toleranciáját, különösen gondos anyagcsere-ellenőrzés javasolt ezen gyógyszerek adása esetén.