Miért tanulmányozzuk a meiózist?
Miért tanulmányozzuk a meiózist emlősök petesejtjeiben?
A meiózis során történő kromoszómaszegregáció alapvető mechanizmusainak megismerése óriási klinikai jelentőséggel bír az emberi meddőség és a veleszületett rendellenességek kezelésében. A meiózis során fellépő kromoszóma-szétválási hibák nagyon gyakran aneuploidia kialakulásához vezetnek a petesejtekben, olyan kromoszóma-rendellenességhez, amikor túl sok vagy túl kevés kromoszóma van jelen a petesejtben.
Az aneuploidia előfordulása az emberi embriókban megdöbbentően magas, a terhességek legalább 5%-ában fordul elő (1). Fontos, hogy mivel a legtöbb kromoszóma-rendellenes emberi embrió a születés előtt elpusztul, az aneuploidia a terhesség meghiúsulásának leggyakoribb oka. Éppen ezt a tényt hangsúlyozza, hogy az élveszületéseknek csak ~0,3%-a aneuploid (2), míg az aneuploidia előfordulása jelentősen, közel 4%-ra nő a halvaszületések (a terhesség 20. hete után bekövetkező embrióelhalások) esetében (2). Ez a statisztika tovább nő a spontán abortuszok esetében, ahol az embriók ~35%-a aneuploid (2). Az aneuploidia gyakori formája a triszómia, amikor egy adott kromoszómából kettő helyett három példány van jelen. A spontán abortuszokban a 16, 21 és 22 kromoszómák triszómiái teszik ki az összes triszómia közel ~50%-át (1).
Aneuploidia az embriókban nem mindig vezet a terhesség meghiúsulásához, és néhány kromoszóma-rendellenesség összeegyeztethető az élettel. Ezek többsége azonban gyakran gyengítő fejlődési rendellenességekhez vezet . Az élettel összeegyeztethető aneuploidia leggyakoribb formái a 21-es kromoszóma és a nemi kromoszómák triszómiái. Különösen a 21-es triszómia okozza a Down-szindróma néven ismert fejlődési rendellenességet, amely világszerte 1000 élveszületésből körülbelül egyet érint.
Fontos, hogy az emberi embriókban előforduló aneuploidia főként a kromoszóma-rendellenes petesejteknek tulajdonítható, nem pedig a spermiumoknak. A kariotipizálás és a fluoreszcens in situ hibridizációs (FISH) vizsgálatok szerint a spermiumok 1-4%-a aneuploid (3-5). Ezzel szemben ezek a vizsgálatok és a legújabb citogenetikai elemzések kimutatták, hogy az emberi petesejtek 10-70%-a kromoszómaabnormális (6-11). A petesejtek és a spermiumok meiózisának módja közötti egyik fő különbség magyarázhatja, hogy a petesejtek miért hajlamosabbak a magas aneuploidia arányra, de a spermiumok nem. A spermatogenezis során a spermiumok késedelem nélkül mennek át a meiózison. Az oogenezis során azonban a petesejtek jellemzően évekig megállnak a meiózis I. profázisában, mielőtt a homológ kromoszómák szétválnak. Általában úgy gondolják, hogy ez az elhúzódó meiózisban való megállás hozzájárul a kromoszómaszegregációs hibák nagy gyakoriságához az oocitákban. Valójában a meiózis során a kromoszómaszegregáció pontossága még tovább csökken az anyai életkor növekedésével, ezt a jelenséget gyakran “anyai életkori hatásnak” nevezik. Azóta, hogy korán felfedezték, hogy a Down-szindróma előfordulása az anyai életkorral nő (12), számos vizsgálat hasonló összefüggést mutatott ki a legtöbb más triszómia esetében is.
A hibás meiózis klinikai következményei ellenére még mindig nagyon keveset tudunk azokról a mechanizmusokról, amelyek biztosítják a pontos kromoszómaszegregációt az oocitákban. Bár az élő képalkotó technológiák és a citogenetika közelmúltbeli fejlődése lehetővé tette, hogy a meiózist soha nem látott részletességgel tanulmányozzuk, sokkal többre van szükség, ha klinikai beavatkozást akarunk végezni az aneuploidiából eredő emberi embrióelhalások, meddőség és veleszületett születési rendellenességek esetén. Laboratóriumunkban a fejlett mikroszkópiát molekuláris sejtbiológiai és biokémiai technikákkal kombináljuk, hogy tanulmányozzuk a meiotikus kromoszómaszegregáció bonyolult mechanizmusait az emlősök petesejtjeiben.
- T. Hassold, P. Hunt, To err (meiotically) is human: the genesis of human aneuploidy. Nat Rev Genet 2, 280-291 (2001).
- T. Hassold et al., Human aneuploidy: incidence, origin, and etiology. Environ Mol Mutagen 28, 167-175 (1996).
- R. H. Martin, A. Rademaker, The frequency of aneuploidy among individual chromosomes in 6821 human sperm chromosome complements. Cytogenet Cell Genet 53, 103-107 (1990).
- R. H. Martin, E. Ko, A. Rademaker, Distribution of aneuploidy in human gametes: comparison between human sperm and oocytes. Am J Med Genet 39, 321-331 (1991).
- C. Templado, F. Vidal, A. Estop, Aneuploidia in human spermatozoa. Cytogenet Genome Res 133, 91-99 (2011).
- F. Pellestor, B. Andreo, T. Anahory, S. Hamamah, The occurrence of aneuploidy in human: lessons from the cytogenetic studies of human oocytes. Eur J Med Genet 49, 103-116 (2006).
- F. Pacchierotti, I. D. Adler, U. Eichenlaub-Ritter, J. B. Mailhes, Gender effects on the incidence of aneuploidy in mammalian germ cells. Environ Res 104, 46-69 (2007).
- E. Fragouli et al., The cytogenetics of polar bodies: insights in female meiosis and the diagnosis of aneuploidy. Mol Hum Reprod 17, 286-295 (2011).
- A. S. Gabriel et al., Array comparative genomic hybridisation on first polar bodies suggests that non-disjunction is not the predominant mechanism leading to aneuploidy in humans. J Med Genet 48, 433-437 (2011).
- J. Geraedts et al., Polar body array CGH for prediction of the status of the corresponding oocyte. I. rész: klinikai eredmények. Hum Reprod 26, 3173-3180 (2011).
- A. Obradors et al., Whole-chromosome aneuploidy analysis in human oocytes: focus on comparative genomic hybridization. Cytogenet Genome Res 133, 119-126 (2011).
- L. S. Penrose, Az apai és anyai életkor relatív hatásai a mongolságban. 1933. J Genet 88, 9-14 (2009).