Insulinedetemir
2.15.10 Insuline
Het endocriene deel van de pancreas produceert en scheidt insuline, glucagon en somatostatines af. Van klinisch belang is vooral de verstoring van de insulineproductie. Glucagon is belangrijk voor de omgekeerde regulatie bij hypoglykemie.
Tijdens de zwangerschap verandert de insulinegevoeligheid: tijdens de achtste tot twaalfde week is er een verhoogde insulinegevoeligheid met een hoger risico op hypoglykemie, terwijl in de tweede helft van de zwangerschap de insulinegevoeligheid daalt. De insulinetherapie moet dus voortdurend worden aangepast aan de veranderende eisen van het veranderde glucosemetabolisme tijdens de zwangerschap. Onmiddellijk na de geboorte wordt de oorspronkelijke insulinegevoeligheid weer normaal. Vandaar dat GDM verdwijnt.
Humane insuline, in tegenstelling tot orale antidiabetica, passeert de placenta niet. Een betere beheersing van de bloedsuikerspiegel en voordelen voor de conditie van de pasgeborene kunnen worden bereikt wanneer een geïntensiveerd insulinedoseringsregime met ten minste drie dagelijkse injecties van kortwerkende insuline pre-prandiaal, eventueel aangevuld met een langwerkende insulinedosis ’s nachts, wordt gegeven of wanneer een insulinepomp wordt gebruikt. Mocht dit niet mogelijk zijn bij vrouwen met type 2-diabetes of GDM, dan kan een conventionele geïntensiveerde therapie, d.w.z. afzonderlijke toediening van basale en prandiale insuline of zelfs gemengde insuline met een voldoende aandeel kortwerkende insuline, het overwegen waard zijn.
Extensieve ervaring met substitutietherapie met humane insuline bij zwangere diabetici geeft geen aanwijzingen voor embryotoxische of teratogene effecten. Dit geldt ook voor hoge doses insuline, die in het derde trimester vaak nodig zijn als gevolg van een hoge insulineresistentie door overgewicht en obesitas bij zwangere vrouwen met diabetes type 2. Derhalve is humane insuline, waarmee wereldwijd 25 jaar goede ervaring is opgedaan, het geneesmiddel van eerste keuze voor zwangere vrouwen.
Al vele jaren zijn er insuline-analoga: kortwerkende insuline lispro, insuline aspart en insuline glulisin, alsmede de langwerkende insuline glargine en insuline detemir. De vereisten van insuline-analoga zijn, naast een goede glycemische controle, dat zij de placenta niet mogen passeren, nauwelijks antilichamen produceren en slechts een minimale IGF-I-activiteit hebben, een parameter voor de bevordering van retinopathie. Insuline lispro en insuline aspart bereiken piekplasmaconcentraties die dubbel zo hoog zijn in de helft van de tijd van gewone insuline en kunnen daarom onmiddellijk voor het eten worden geïnjecteerd.
Insuline lispro is vrij goed bestudeerd in bijna 1000 zwangerschappen, grotendeels in retrospectieve of kleinere prospectieve studies (d.w.z. Durnwald 2008, Scherbaum 2002). Er zijn momenteel echter geen (bijv. Wyatt 2005, Garg 2003, Masson 2003) controles beschikbaar. Er is geen verhoogd percentage aangeboren misvormingen waargenomen (bv. Lapolla 2008, Wyatt 2005). Het bereiken van glucosecontrole met insuline lispro is vergelijkbaar met die met humane insuline. Verergering van diabetische retinopathie met insuline lispro is nog niet waargenomen, maar is ook nog niet voldoende onderzocht (Loukovaara 2003, Persson 2002, Buchbinder 2000). De productie van insuline-antilichamen bij behandeling met insuline lispro en humane insuline is even laag.
De ervaring met insuline aspart is uitgebreider, in die zin dat er niet alleen kleine studies met verschillende designs zijn, maar ook een Europese gerandomiseerde multicenter studie van 322 zwangere diabetici, die ofwel insuline aspart ofwel humane insuline kregen, terwijl de basale substitutie met langwerkende of vertraagd werkende insuline gehandhaafd bleef. Er waren geen significante verschillen in de frequentie van hypoglykemie, de niveaus van HbA1c en de progressie van retinopathie (Mathiesen 2007). Er was een lichte tendens in de aspart groep tot minder spontane abortussen en vroeggeboortes. Bovendien werd insuline-aspart bij 157 zwangere vrouwen geassocieerd met lagere postprandiale glucosebloedspiegels en minder episoden van hypoglykemie in vergelijking met 165 zwangere vrouwen die werden behandeld met humane insuline (Kinsley, 2007) Het percentage misvormingen, perinatale sterfte en de toestand van de pasgeborenen waren vergelijkbaar (Hod 2008, Kinsley 2007). In een subgroep van 97 vrouwen werden vergelijkende metingen van specifieke insuline-aspart- of humane insuline-antilichamen in de moeder en in het navelstrengbloed verricht. Bovendien werd in beide cohorten gezocht naar de relevante kruisreactieve antilichamen in de moeders en in het navelstrengbloed en werd een correlatie bepaald tussen de concentratie van deze antilichamen in de moeder en in het navelstrengbloed. Significante verschillen tussen insuline aspart en humane insuline werden niet waargenomen (McCance 2008). Vergelijkbare resultaten werden gevonden in een kleine studie van Pettitt (2007). Insuline aspart is specifiek goedgekeurd voor zwangerschap.
Er is geen ervaring beschikbaar met insuline glulisine (Lambert 2013).
Er is weliswaar een reeks kleine studies of retrospectieve case series beschikbaar over de tolerantie voor insuline glargine tijdens de zwangerschap, waarbij in totaal ongeveer 650 zwangere vrouwen betrokken waren, maar de ervaring is niet toereikend. Vaak gaat het om retrospectieve case series zonder controles (bv. Henderson 2009); de opzet van de (kleine) vergelijkende studies is zeer verschillend. Een case-control studie bij 64 zwangere vrouwen (20 met type 1 diabetes en 44 met GDM), van wie de helft in het derde trimester insuline glargine of intermediately-acting humaan insuline had ingespoten, liet geen significante verschillen zien met betrekking tot neonatale complicaties, macrosomie en hypoglykemie (Price 2007). Een kleine prospectieve cohortstudie (Negrato 2010) bij 56 behandelde vrouwen en een studie met 52 zwangere vrouwen (Fang 2009) die met insuline glargine werden behandeld, kwamen tot soortgelijke conclusies dat er geen verschil is tussen insuline glargine en NPH-insuline wat zwangerschapsuitkomsten betreft. Een recente prospectieve studie bij 46 vrouwen behandeld met insuline glargine in vergelijking met insuline detemir vond geen verschil met betrekking tot glykemische controle en zwangerschapsuitkomst (Callesen 2013). Een meta-analyse van 331 zwangere vrouwen behandeld met insuline clargine in vergelijking met 371 zwangere vrouwen behandeld met NPH insuline vond ook geen verschil in zwangerschapsuitkomsten (Pollex 2011). Geen enkele studie heeft de eerdere aanwijzingen kunnen weerleggen dat retinopathie kan verergeren wanneer insuline glargine wordt gegeven tijdens de zwangerschap (Gallen 2008).
De ervaring met de insuline detemir is beperkt. Er zijn retrospectieve case series met 10 zwangere vrouwen met diabetes mellitus type 1, na continue insuline detemir therapie, waaruit noch een speciaal risico, noch een grotere veiligheid van de therapie tijdens de zwangerschap kon worden afgeleid (Lapolla 2009). De recente prospectieve studie van Callesen (2013) bij 67 vrouwen die tijdens de zwangerschap werden behandeld met insuline detemir beschreef geen verschil met behandeling met insuline glargine.
Aanbeveling
Type 1 diabetes mellitus moet voor de zwangerschap goed onder controle zijn met insuline. Humane insuline is het middel van keuze. Een vrouw die goed onder controle is met insuline lispro of insuline aspart mag tijdens de zwangerschap niet worden veranderd. Langwerkende analogen moeten echter worden gestopt en worden vervangen. Zwangere vrouwen met type 2-diabetes of GDM, die niet adequaat met een dieet kunnen worden behandeld, moeten menselijke insuline toegediend krijgen. Ook wanneer de bloedsuikerspiegel een kritische drempel bereikt en foetale macrosomie optreedt, moet insulinetherapie worden ingesteld. Bij zwangere vrouwen die al insuline nodig hadden, kan de behoefte sterk toenemen. Voor de controle van de therapie moet ook gebruik worden gemaakt van echobiometrie van de groeiende foetus. Aangezien glucocorticoïden en tocolytica de koolhydratentolerantie van de moeder beperken, is een bijzonder zorgvuldige metabole controle aangewezen wanneer deze geneesmiddelen worden toegediend.