Invasieve candidiasis/Candidemia
Tabel I.
| ziekte | geneesmiddel | dosis | alternatief |
|---|---|---|---|
| Candidemia | Fluconazol in een setting waarin C. glabrata niet vaak wordt gezien en bij een patiënt die niet eerder met azolen is behandeld | 12mg/kg (800mg) IV laaddosis, gevolgd door 6mg/kg (400mg) IV per dag; orale dosering kan worden gebruikt als patiënt orale medicatie kan innemen | Echinocandinen (Micafungin, anidulafungin, caspofungin)OFlipide formulering amfotericine B (AmBisome, Abelcet) |
| Candidemie | Echinocandin in een setting waarin C. glabrata veel voorkomt en bij patiënten die eerder met azolen zijn behandeld. Voorkeur voor ernstig zieke patiënten | Micafungine 100mg IV dagelijks; Anidulafungine 200mg laaddosis, daarna 100mg IV dagelijks;Caspofungine 70 mg laaddosis, dan 50 mg IV per dag | FluconazolORlipide-formulering amfotericine B (AmBisome, Abelcet) |
| Blaasweginfectie | Fluconazol | 200 mg oraal per dag voor cystitis; 400mg oraal per dag bij pyelonefritis | Amphotericine B deoxycholaat |
| Adominaal abces | Fluconazol in een setting waarin C. glabrata niet vaak voorkomt en bij een patiënt die niet eerder met azolen is behandeld;Echinocandine in een setting waarin C. glabrata vaak voorkomt en bij patiënten die eerder met azolen zijn behandeld. Voorkeur voor ernstig zieke patiënten | 12mg/kg (800mg) IV laaddosis, gevolgd door 6mg/kg (400mg) IV per dag; orale dosering kan worden gebruikt als de patiënt orale geneesmiddelen kan innemen Micafungine 100mg IV per dag; Anidulafungine 200mg laaddosis, daarna 100mg IV per dag;Caspofungine 70mg ladingsdosis, dan 50mg IV dagelijks | Lipide formulering amfotericine B (AmBisome, Abelcet) |
| Hepatosplenische candidiasis | Fluconazol voor stabiele patiëntenLipide amfotericine B voor ernstige ziekte, dan fluconazol wanneer stabiel | 6mg/kg (400mg) oraal per dag 3-5mg/kg IV per dag | Echinocandines (Micafungine, anidulafungine, caspofungine) |
2. Geef vervolgens een opsomming van andere belangrijke therapeutische modaliteiten.
-
Bij patiënten met candidemie die een verblijfskatheter hebben, moet de katheter worden verwijderd en moet de tip worden opgestuurd voor kweek. Er mag geen nieuwe centrale katheter worden geplaatst totdat is aangetoond dat de bloedkweken geen Candida meer opleveren.
-
Abscessen moeten worden gedraineerd door middel van een interventieradiologische of chirurgische ingreep.
-
In immuungecompromitteerde gastheren die invasieve candidiasis hebben, kan, indien mogelijk, een afname van de immuunsuppressie nuttig zijn.
Hoe loopt men invasieve candidiasis/candidemie op en hoe frequent komt deze ziekte voor?
Epidemiologie
Candidasoorten maken deel uit van de normale menselijke microbiotia, en infecties zijn meestal te wijten aan Candidastammen die het maagdarmkanaal, de urogenitale tractus of de huid koloniseren. In bijna alle gevallen is kolonisatie met Candida een eerste vereiste voor een latere infectie.
In een landelijk onderzoek uitgevoerd in Amerikaanse ziekenhuizen (nu bijna tien jaar geleden), waren Candida-soorten de vierde meest voorkomende oorzaak van bloedbaaninfecties bij gehospitaliseerde patiënten, goed voor ongeveer 10% van alle bloedbaaninfecties. Het is waarschijnlijk dat deze percentages nu lager zijn door het toegenomen vroegtijdig gebruik van empirische behandeling voor candidiasis. Historisch gezien waren de percentages candidemiasis bij immuungecompromitteerde patiënten en in kankerziekenhuizen hoog. Echter, door routinematige profylaxe voor degenen met het hoogste risico, waaronder patiënten met hematologische maligniteiten, vooral wanneer ze neutropenisch zijn, ontvangers van hematopoëtische celtransplantatie, en ontvangers van lever-, pancreas- en dunne darmtransplantatie, is het percentage candidemie in deze settings nu ongeveer 1-2%.
Welke ziekteverwekkers zijn verantwoordelijk voor deze ziekte?
Elke soort Candida kan invasieve candidiasis/candidemie veroorzaken, maar verschillende soorten komen het meest voor. Deze omvatten C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalis, en C. krusei.
C. albicans is de meest voorkomende soort die invasieve ziekte en bloedbaaninfectie veroorzaakt. Het is de meest voorkomende koloniserende soort bij de mens.
C. glabrata is een toenemende oorzaak van invasieve candidiasis/candidemia. Vanwege verminderde gevoeligheid voor fluconazol wordt het gezien bij patiënten die profylaxe of eerdere behandeling met fluconazol hebben gekregen; dus patiënten met hematologische maligniteiten, ontvangers van transplantaties en patiënten op de IC lopen meer kans gekoloniseerd en vervolgens geïnfecteerd te worden met C. glabrata.
Eldere volwassenen vormen een onevenredig hoog percentage van patiënten die C. glabrata-infectie hebben, terwijl zuigelingen en pasgeborenen zelden met deze soort worden geïnfecteerd. Er zijn tegenstrijdige gegevens over de vraag of het sterftecijfer hoger of lager is bij deze soort in vergelijking met dat bij C. albicans. C. glabrata is gevoelig voor de echinocandin antischimmelmiddelen.
C. parapsilosis is een veel voorkomende infectiesoort bij pasgeborenen en zuigelingen. Het wordt ook vaak geassocieerd met centrale veneuze katheter geassocieerde bloedstroom infecties. Dit kan te maken hebben met zijn verhoogde vermogen om biofilms te vormen op kathetermateriaal. Uitbraken van deze soort zijn in verband gebracht met de voeding van de ouders en met de handen van gezondheidswerkers. De totale mortaliteit van C. parapsilosis-kandidemie is in de meeste studies lager dan die van andere Candida-soorten. C. parapsilosis blijft gevoelig voor fluconazol en andere azole middelen, maar is minder gevoelig voor de echinocandines.
C. tropicalis wordt minder vaak geïsoleerd dan de vorige soorten, en komt vaker voor bij patiënten die kanker hebben, inclusief hematologische maligniteiten. Hij is virulenter dan C. albicans in experimentele dierstudies, en dat lijkt ook bij de mens het geval te zijn. C. tropicalis blijft gevoelig voor fluconazol en de andere azolen, alsook voor de echinocandines.
C. krusei is zeldzaam, en maakt minder dan 5% uit van alle Candidaisolaten in bloedkweek. Het wordt voornamelijk gezien bij patiënten die hematologische maligniteiten hebben of een hematopoëtische celtransplantatie (HCT) hebben ondergaan. Eerdere blootstelling aan fluconazol, waartegen deze soort van nature resistent is, is een risicofactor voor kolonisatie en infectie met deze soort. Deze soort is gevoelig voor echinocandines.
Hoe veroorzaken deze pathogenen invasieve candidiasis/candidemia?
Candida-soorten koloniseren normaal gesproken de mucosale oppervlakken, waaronder de darm, van de mens. Een breuk in dit oppervlak stelt het organisme in staat de diepere weefsels en de bloedbaan binnen te dringen. De eerste reactie op deze invasie is fagocytose door neutrofielen en monocyten/macrofagen. Deze cellen hebben receptoren voor schimmelcelwandcomponenten, de zogenaamde pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMP’s), die leiden tot activering van intracellulaire signaalwegen. Deze activering brengt de ontstekingsreactie op gang, waardoor de accumulatie van neutrofielen en de productie van macrofagencytokinen toeneemt. Opgenomen gisten worden gedood door oxidatieve en niet-oxidatieve mechanismen.
Mucosale controle van Candida wordt gemedieerd door cellulaire immuniteit. Patiënten met lage CD4-cellen en patiënten die corticosteroïden gebruiken die de cellulaire immuniteit remmen, lopen dus risico op lokale mucosale infecties met Candida-soorten, maar niet op invasieve candidiasis/candidemia.
Neutropenie is een belangrijke risicofactor voor invasieve candidiasis. Een andere risicofactor is het gebruik van corticosteroïden, die de chemotaxis van en fagocytose door neutrofielen remmen.
Welke andere aanvullende laboratoriumuitslagen kunnen worden voorgeschreven?
PCR is onderzocht als diagnostische test voor candidiasis, en lijkt veelbelovend. De tests zijn echter niet gestandaardiseerd en er zijn op dit moment geen commercieel verkrijgbare tests.
De bèta-D-glucaan (BDG)-test detecteert een bestanddeel van de celwand van Candida-soorten. Een probleem is dat veel schimmels BDG in hun celwand hebben, en dat deze test dus niet specifiek is voor candidiasis. In de juiste setting, bijvoorbeeld een ICU-setting, is deze test in sommige centra echter nuttig gebleken voor een vroegere diagnose van candidemie.
Een recente studie vergeleek de gevoeligheid en specificiteit van PCR en BDG voor patiënten van wie bekend was dat ze invasieve candidiasis of candidemie hadden, en stelde vast dat beide tests de gevoeligheid van de diagnose van invasieve candidiasis verhoogden, wanneer ze werden gecombineerd met bloedkweken. Met name PCR was gevoeliger dan bloedkweken en BDG voor de diagnose van invasieve candidiasis. In deze setting, bij het vergelijken van patiënten waarvan bekend is dat ze invasieve candidiasis hebben met gehospitaliseerde controlepatiënten, hadden zowel BDG als PCR dezelfde specificiteit (ongeveer 70%).
WAT IS HET BEWIJS voor specifieke aanbevelingen voor beheer en behandeling?
De Pauw, B, Walsh, TJ, Donnelly, JP. “Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group”. Clin Infect Dis. vol. 46. 2008. pp. 1813-1821. (Dit document is de standaard geworden voor het definiëren van invasieve schimmelziekten, waaronder candidiasis)
Wisplinghoff, H, Bischoff, T, Tallent, SM, Seifert, H, Wenzel, RP, Edmond, MB. “Nosocomiale bloedbaaninfecties in Amerikaanse ziekenhuizen: analyse van 24.179 gevallen uit een prospectieve landelijke surveillancestudie. Clin Infect Dis. vol. 39. 2004. pp. 309-317. (Dit document wordt al vele jaren geciteerd in verband met het aantal gevallen van candidemie bij gehospitaliseerde patiënten in de VS)
Nguyen, MH, Wissel, MC, Shields, RK, Salomoni, MA, Hao, B, Press, EG. “Performance of Candida Real-time Polymerase Chain Reaction, beta-D-Glucan Assay, and Blood Cultures in the Diagnosis of Invasive Candidiasis”. Clin Infect Dis. vol. 54. 2012. pp. 1240-1248. (Uitstekende studie waarin PCR en beta-D-glucan assays worden vergeleken voor de snelle diagnose van invasieve candidiasis en waarin wordt opgemerkt dat PCR gevoeliger is, maar niet gestandaardiseerd of commercieel beschikbaar, en beta-D-glucan niet zo gevoelig is).
Kollef, M, Micek, S, Hampton, N, Doherty, JA, Kumar, A. “Septische shock toegeschreven aan infectie: belang van empirische therapie en broncontrole”. Clin Infect Dis. vol. 54. 2012. pp. 1739-1746. (Een belangrijke studie die een schokkend hoog sterftecijfer laat zien voor candidemie geassocieerd met shock wanneer niet onmiddellijk de juiste antischimmeltherapie wordt gegeven en de bron van de infectie – meestal abdominale abcessen of intraveneuze katheters – niet wordt gedraineerd of verwijderd.)
Andes, DR, Safdar, N, Baddley, JW, Playford, G, Reboli, AC, Rex, JH. “Impact of treatment strategy on outcomes in patients with candidemia and other forms of invasive candidiasis: a patient-level quantitative review of randomized trials”. Clin Infect Dis. vol. 54. 2012. pp. 1110-1122. (Retrospectieve review van 7 gecontroleerde klinische trials voor de behandeling van candidemie die betere uitkomsten vonden bij patiënten met candidemie wanneer centrale katheters werden verwijderd en wanneer echinocandines werden gebruikt in plaats van fluconazol.)
Pappas, PG, Kauffman, CA, Andes, D, Benjamin, DK, Calandra, TF, Edwards, JE. “Richtlijnen voor de klinische praktijk voor de behandeling van candidiasis: 2009 update door de Infectious Diseases Society of America”. Clin Infect Dis. vol. 48. 2009. pp. 503-535. (IDSA-behandelingsrichtlijnen die de standaard zijn voor het beheer van verschillende soorten Candida-infecties.)