Aging Is Reversible-at Least in Human Cells and Live Mice
Nuova ricerca suggerisce che è possibile rallentare o addirittura invertire l’invecchiamento, almeno nei topi, annullando i cambiamenti nell’attività genica – gli stessi tipi di cambiamenti che sono causati da decenni di vita negli esseri umani.
Modificando i geni che trasformano le cellule adulte in cellule simili a quelle embrionali, i ricercatori del Salk Institute for Biological Studies hanno invertito l’invecchiamento delle cellule murine e umane in vitro, prolungato la vita di un topo con una condizione di invecchiamento accelerato e promosso con successo il recupero da un infortunio in un topo di mezza età, secondo uno studio pubblicato giovedì su Cell.
Lo studio aggiunge peso all’argomento scientifico che l’invecchiamento è in gran parte un processo di cosiddetti cambiamenti epigenetici, alterazioni che rendono i geni più attivi o meno. Nel corso della vita i regolatori dell’attività cellulare vengono aggiunti o rimossi dai geni. Negli esseri umani questi cambiamenti possono essere causati dal fumo, dall’inquinamento o da altri fattori ambientali, che compongono le attività dei geni su o giù. Man mano che questi cambiamenti si accumulano, i nostri muscoli si indeboliscono, la nostra mente rallenta e diventiamo più vulnerabili alle malattie.
Il nuovo studio suggerisce la possibilità di invertire almeno alcuni di questi cambiamenti, un processo che i ricercatori pensano di poter finalmente far funzionare negli esseri umani viventi. “L’invecchiamento è qualcosa di plastico che possiamo manipolare”, dice Juan Carlos Izpisua Belmonte, autore senior dello studio e un esperto di espressione genica a Salk. Nel loro studio Belmonte e i suoi colleghi hanno ringiovanito le cellule accendendo, per un breve periodo di tempo, quattro geni che hanno la capacità di riconvertire le cellule adulte in uno stato simile a quello embrionale.
Nei topi vivi hanno attivato i quattro geni (noti come “fattori Yamanaka”, per il ricercatore Shinya Yamanaka, il Nobel che ha scoperto il loro potenziale combinato nel 2006). Questo approccio ha ringiovanito i muscoli danneggiati e il pancreas in un topo di mezza età, e ha esteso del 30 per cento la durata della vita di un topo con una mutazione genetica responsabile della sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford, che causa un rapido invecchiamento nei bambini.
Perché i fattori Yamanaka invertono le modifiche apportate ai regolatori genici, alcuni scienziati vedono lo studio come ulteriore prova che l’invecchiamento è guidato da cambiamenti epigenetici. “Penso che la riprogrammazione epigenetica sia il modo migliore per invertire l’invecchiamento”, dice David Sinclair, un genetista dell’Università di Harvard e ricercatore anti-aging che non è stato coinvolto nello studio ma sta facendo un lavoro simile. “Il mio laboratorio ha un sacco di prove che il driver primario di ciò che chiamiamo le caratteristiche dell’invecchiamento è il cambiamento epigenetico”. Sinclair dice che il suo laboratorio sta preparando un documento che spiega cosa causa questi cambiamenti quando invecchiamo.
Lo studio Salk è stato condotto su topi di mezza età. Ma in teoria, riprogrammare l’epigenetica dovrebbe funzionare su topi e persone a qualsiasi età, dice il primo autore Alejandro Ocampo, aggiungendo che anche le cellule di centenari umani potrebbero eventualmente essere ringiovanite. Lui e Belmonte dicono che pensano di poter migliorare l’efficienza e i risultati della tecnica con ulteriori ricerche – e che possono annullare i cambiamenti epigenetici responsabili dell’invecchiamento utilizzando sostanze chimiche più facili da maneggiare al posto dei fattori Yamanaka, sperando di andare verso la possibilità di trattamento per le persone.
Matt Kaeberlein, un biologo molecolare dell’Università di Washington che studia l’invecchiamento ma non faceva parte del lavoro, dice che altri ricercatori hanno scoperto che i fattori Yamanaka possono ringiovanire le cellule – quindi in qualche modo questo studio non è sorprendente. Ma Kaeberlein dice che nessun altro aveva ancora dimostrato che i fattori possono trattare le malattie legate all’età in un animale facendo gli stessi cambiamenti. “Questo è il fattore wow”, spiega.
Kaeberlein dice che lo studio suggerisce che potrebbe essere possibile non solo rallentare l’invecchiamento ma invertirlo. “Questo è davvero eccitante – significa che anche nelle persone anziane può essere possibile ripristinare la funzione giovanile”, dice. Inoltre, è più facile immaginare un trattamento che apporti modifiche all’epigenoma piuttosto che considerare di andare in ogni cellula e cambiare i suoi geni. Egli nota anche che i risultati del nuovo studio sono molto simili a quelli visti quando le cellule senescenti – quelle che hanno perso la funzione a causa dell’invecchiamento – vengono rimosse da un organismo. Non è ancora chiaro, dice, se “questo è un altro modo per spegnere o forse riprogrammare le cellule senescenti”.
Manuel Serrano, un esperto di senescenza presso il Centro nazionale spagnolo di ricerca sul cancro a Madrid, non è stato associato alla nuova ricerca, ma dice che è impressionato dallo studio e dai suoi risultati. “Sono pienamente d’accordo con le conclusioni. Questo lavoro indica che lo spostamento epigenetico è in parte responsabile dell’invecchiamento, e la riprogrammazione può correggere questi errori epigenetici”, ha scritto in una e-mail. “Questo sarà la base per futuri sviluppi interessanti”.
Lo studio ha anche mostrato quanto sia sottile la linea tra beneficio e danno. Quando i ricercatori hanno trattato i topi continuamente, alcuni hanno sviluppato tumori e sono morti entro una settimana. Quando gli scienziati hanno tagliato il trattamento a due giorni su sette, tuttavia, i topi hanno beneficiato significativamente. Sinclair dice che questo dovrebbe essere preso come una nota di cautela da chiunque cerchi di aumentare la durata della vita umana. “Stiamo tutti giocando con il fuoco”, dice, aggiungendo che questa linea sottile renderà difficile ottenere un farmaco approvato dalle agenzie di regolamentazione. “Questo sarà quello che passeremo i prossimi 10 anni a capire: come riprogrammare le cellule per essere di nuovo giovani senza portarle troppo lontano in modo che diventino tumori.”
Sia Sinclair che Kaeberlein dicono che vorrebbero che il laboratorio di Belmonte avesse dimostrato che un topo normale potrebbe vivere più a lungo dopo la manipolazione dei geni, invece di invertire solo una malattia legata all’invecchiamento.
Belmonte, come alcuni altri ricercatori anti-invecchiamento, dice che il suo obiettivo iniziale è quello di aumentare la “durata della salute” – il numero di anni in cui qualcuno rimane sano. Estendere la durata della vita, il numero di anni in cui una persona rimane in vita, probabilmente richiederà più tempo per essere raggiunto. La maggior parte dei principali killer, comprese le malattie cardiache, il cancro e l’Alzheimer, sono malattie dell’invecchiamento che diventano molto più comuni dopo la mezza età. “Questa non è solo una questione di quanti anni possiamo vivere, ma quanto bene possiamo vivere il resto della nostra vita”, dice Ocampo.
Belmonte dice che il suo team sta anche cercando di determinare se l’invecchiamento è un processo che si verifica contemporaneamente in tutto il corpo. O, come dice lui, “C’è qualche tessuto che regola l’invecchiamento e quando questo va male, l’intero organismo va male? Dice che attualmente pensano che l’ipotalamo del cervello – noto come la sede del controllo degli ormoni, della temperatura corporea, dell’umore, della fame e dei ritmi circadiani – possa agire anche come regolatore dell’invecchiamento.
Altri approcci che sono stati scoperti per avere benefici anti-invecchiamento negli animali includono la restrizione calorica, il farmaco rapamicina e la parabiosi – la pratica di dare ai topi vecchi un apporto di sangue da quelli più giovani. Il fatto che queste diverse strategie sembrano tutte funzionare suggerisce che ci può essere più di un modo per invecchiare, e che più terapie complementari possono essere necessarie per estendere significativamente la longevità, dice Kaeberlein.
Alcuni composti come il resveratrolo, una sostanza trovata nel vino rosso che sembra avere proprietà anti-invecchiamento in alte concentrazioni, sembrano ritardare il cambiamento epigenetico e proteggere dai danni da deterioramento epigenetico, dice Sinclair. Questi approcci possono invertire alcuni aspetti dell’invecchiamento, come la degenerazione muscolare, ma l’invecchiamento ritorna quando il trattamento si ferma, aggiunge. Con un approccio come quello che Belmonte espone nel nuovo studio, teoricamente “si potrebbe avere un trattamento e tornare indietro di 10 o 20 anni”, dice. Se l’invecchiamento inizia a raggiungere di nuovo, è sufficiente ottenere un altro trattamento.
“Questo lavoro è il primo barlume che potremmo vivere per secoli”, dice Sinclair, aggiungendo che sarebbe felice di farlo lui stesso: “Quarantasette anni sono passati piuttosto in fretta”.