Che cos’è la neoplasia intraepiteliale prostatica (PIN)?

Che cos’è la neoplasia intraepiteliale prostatica (PIN)?

In ogni anno, il 16% degli uomini che si sottopongono a biopsie prostatiche imparano di avere il PIN, abbreviazione di neoplasia intraepiteliale prostatica. Il modo più semplice per descrivere il PIN è come una condizione precancerosa – ma come spesso accade nelle malattie della prostata, la situazione è in realtà molto più complessa. In primo luogo, solo un tipo di PIN aumenta il rischio di sviluppare il cancro alla prostata. E ricerche recenti indicano che il rischio aggiuntivo potrebbe non essere così significativo come si pensava inizialmente.

Anche così, una diagnosi di PIN presenta agli uomini un enigma su cosa fare dopo. Non esiste un consenso su quale tipo di follow-up medico sia necessario o se – e quando – trattare il PIN nella speranza di prevenire il cancro alla prostata. Inoltre, il dibattito sta per diventare molto più acceso, perché un farmaco per trattare il PIN è ora in fase III di sperimentazione clinica, l’ultima fase prima della presentazione alla FDA per l’approvazione. Se il nuovo farmaco viene approvato come trattamento per il PIN, è probabile che sarà pesantemente promosso – aggiungendo una grande quantità di rumore di fondo al dibattito sul PIN.

Questo articolo aiuterà a spiegare cosa significa PIN, quali sono le tue opzioni attuali se ti viene diagnosticata questa condizione, e quali terapie sono allo studio.

PIN: Le basi

PIN è una condizione in cui alcune cellule della prostata hanno iniziato a guardare e comportarsi in modo anomalo. Le cellule anormali si trovano in due aree: il rivestimento di piccole sacche note come acini, che danno alla prostata la sua composizione simile a una spugna e producono il fluido che viene aggiunto allo sperma per creare lo sperma; e il rivestimento dei dotti che portano questo fluido al condotto eiaculatorio principale che raggiunge il pene.

Quando si sviluppa la PIN, le cellule epiteliali che rivestono gli acini e i dotti diventano anormali – ma il rivestimento stesso rimane intatto (vedi Figura 1 sotto). Al contrario, quando si sviluppa il cancro alla prostata, il rivestimento epiteliale si rompe e le cellule maligne penetrano nel tessuto della ghiandola prostatica stessa. A complicare ulteriormente le cose, una condizione correlata nota come atrofia infiammatoria proliferativa (PIA) può anche svilupparsi nella stessa area della prostata, e può anche aumentare il rischio di cancro. (Vedi “PIA: una condizione correlata,” sotto.)

Figura 1: Confronto tra tessuto normale, PIN di alto grado e cancro

Le cellule epiteliali normali rivestono i condotti (A) che portano il fluido dalla ghiandola prostatica al condotto eiaculatorio principale. In caso di PIN di alto grado (B), le cellule assumono una forma anormale. I loro nuclei, che contengono materiale genetico, si ingrandiscono. Anche i nucleoli, componenti dei nuclei che aiutano a costruire le proteine, si ingrandiscono e si scuriscono. Col tempo, queste cellule possono diventare maligne e proliferare selvaggiamente, riempiendo il condotto e rompendo il rivestimento epiteliale (C). Possono poi penetrare nel tessuto della ghiandola prostatica.

PIA: Una condizione correlata

L’atrofia infiammatoria proliferativa (PIA) è un’altra anomalia della prostata che, come il PIN di alto grado, è sospettata di essere un passo preliminare nello sviluppo del cancro alla prostata. La PIA comporta l’infiammazione e la degradazione del tessuto (o atrofia) in aree isolate dell’epitelio – lo stesso tessuto colpito dal PIN. Inoltre, il PIA si sviluppa tipicamente nella zona periferica della prostata, la stessa area in cui si sviluppano il PIN e la maggior parte dei tumori alla prostata.

I ricercatori pensano che il PIA inizi dopo che un’infezione, una tossina o qualche altro fattore causa l’atrofia o l’infiammazione del tessuto epiteliale nella prostata. Le cellule nell’area interessata iniziano a proliferare più velocemente del normale.

Il PIA non è stato studiato bene come il PIN, quindi si sa meno su quanto rischio la condizione conferisce. Inoltre non è chiaro al momento se la PIA porta a PIN, o se rappresenta un percorso alternativo nella progressione verso il cancro.

PIN non è rilevabile durante un esame rettale digitale (DRE), e non aumenta i livelli di PSA. La condizione viene solitamente diagnosticata durante una biopsia prostatica o quando il tessuto prostatico viene rimosso durante la resezione transuretrale della prostata (TURP), un trattamento per l’iperplasia prostatica benigna.

Originariamente il PIN era classificato come grado I, II o III, secondo gradi crescenti di anomalia. Ma nel 1989, una conferenza di consenso ha raccomandato di semplificare questa classificazione per differenziare tra PIN di basso grado (precedentemente di grado I) e PIN di alto grado (grado II o III). La classificazione è importante, perché il PIN di basso grado non aumenta il rischio di sviluppare il cancro alla prostata, mentre il PIN di alto grado potrebbe.

Ma la diagnosi di PIN di alto grado, che si basa sulla lettura di un patologo di un dato campione di tessuto, è soggettiva. In parte per questo motivo, non è chiaro quanti uomini possono aspettarsi di ricevere una diagnosi di PIN di alto grado in un dato anno. Studi su uomini che si sono sottoposti a biopsie prostatiche hanno rilevato che da meno dell’1% a più del 20% aveva un PIN di alto grado. Una stima rispettabile è che dal 4% all’8% degli uomini che si sottopongono a biopsie prostatiche avranno una diagnosi di PIN di alto grado.

Ci possono essere differenze razziali nella probabilità di sviluppare PIN di alto grado, anche se non si sa perché – e pochi studi hanno esaminato la questione. Uno studio ha riportato che il PIN di alto grado si verifica più spesso negli uomini afroamericani che negli uomini bianchi. Un’analisi di autopsie condotte su uomini brasiliani, alcuni bianchi e altri di origine africana, ha riportato risultati simili.

Progressione al cancro

Nel PIN di basso grado, le cellule anormali sono solo leggermente diverse dalle cellule normali. Inoltre, gli studi indicano che una persona la cui biopsia iniziale rivela PIN di basso grado ha un rischio di sviluppare il cancro alla prostata che è paragonabile a quello di una persona la cui biopsia iniziale rivela tessuto normale. La ricerca ha dimostrato, per esempio, che una biopsia ripetuta troverà il cancro in circa il 16% degli uomini con PIN di basso grado, rispetto a circa il 20% degli uomini con tessuto prostatico benigno. Tuttavia, il tuo medico può raccomandare una biopsia ripetuta anche se hai un PIN di basso grado, per uno qualsiasi dei numerosi motivi medici. Questo è particolarmente vero se l’esame fisico o altri test rivelano anomalie persistenti o altre prove di un possibile cancro alla prostata.

Il PIN di alto grado presenta tuttavia una situazione diversa. Nel PIN di alto grado, il grado di anomalia cellulare è più pronunciato che nel PIN di basso grado. Diverse prove indicano anche che il PIN di alto grado ha maggiori probabilità di portare allo sviluppo del cancro alla prostata. In primo luogo, il PIN di alto grado tende a sorgere nella zona periferica della prostata, che è dove si sviluppa la maggior parte dei casi di cancro alla prostata. In secondo luogo, uno studio autoptico ha dimostrato che l’82% dei campioni di prostata con cancro aveva anche aree di PIN di alto grado, mentre solo il 43% di quelli senza cancro alla prostata lo faceva. In terzo luogo – e probabilmente il più significativo – la maggior parte degli studi che hanno confrontato i risultati ha scoperto che gli uomini con PIN di alto grado hanno un rischio maggiore di essere diagnosticati con il cancro alla prostata durante una biopsia di follow-up, rispetto agli uomini le cui biopsie iniziali hanno rivelato PIN di basso grado o tessuto normale. Tuttavia, è anche vero che più si cerca, più si trova: L’individuazione del cancro su una biopsia di follow-up dipende, in una certa misura, dal numero di volte in cui viene effettuata una biopsia.

Ma quanto sia grande il rischio che il PIN di alto grado conferisce – e quali uomini andranno effettivamente a sviluppare il cancro alla prostata – è meno chiaro. In parte, questo perché la complessa serie di passaggi che trasformano una cellula prostatica normale in una maligna non è ancora chiara.

Il PIN di alto grado è caratterizzato da cellule che condividono molte somiglianze genetiche e molecolari con le cellule tumorali. Nel PIN di alto grado, il nucleo della cellula, che contiene materiale genetico, è spesso ingrandito, e particolari componenti del nucleo diventano anormali – tutto ciò può contribuire a un comportamento sempre più atipico che può spingere le cellule più avanti sulla strada della malignità. Con il tempo, le cellule anormali possono iniziare a proliferare eccessivamente mentre diventano resistenti alla morte cellulare programmata che normalmente fa spazio a nuove cellule eliminando quelle vecchie. Questo è noto come apoptosi. A volte indicato come suicidio cellulare, l’apoptosi è un processo ordinato e normale di morte cellulare programmata su cui il corpo fa affidamento per sostituire le cellule vecchie o danneggiate con quelle nuove. I tumori maligni crescono in parte perché le cellule anormali proliferano più del normale, ma anche perché queste cellule in qualche modo resistono all’apoptosi. Il risultato può essere la crescita cellulare fuori controllo caratteristica del cancro.

Anche se pochi studi hanno esaminato quanto velocemente avviene la progressione, uno studio su uomini anziani ha trovato che il PIN di alto grado ha preceduto lo sviluppo del cancro di 5 anni, mentre uno studio su uomini più giovani ha trovato che ha preceduto lo sviluppo del cancro di 10 anni.

Ma ecco il problema: il PIN di alto grado non sempre progredisce al cancro alla prostata invasivo vero e proprio. Infatti, la probabilità di progressione non sembra essere così grande come si temeva una volta. La maggior parte degli studi fatti nei primi anni ’90 riportava che circa la metà degli uomini con PIN di alto grado veniva diagnosticato un cancro alla prostata durante una biopsia di follow-up. Ma studi più recenti riportano solo un rischio leggermente elevato (vedi Tabella 1 qui sotto).

Tabella 1: Probabilità di progressione verso il cancro alla prostata Il PIN di alto grado aumenta il rischio di cancro alla prostata – ma studi recenti hanno scoperto che il rischio non è così grande come si pensava. Negli studi sugli uomini sottoposti a screening prima del 1995, il PIN di alto grado è stato stimato per più del doppio del rischio di sviluppare il cancro alla prostata. Negli studi sugli uomini sottoposti a screening tra il 1996 e il 2000, il rischio era solo leggermente elevato.
Riscontro iniziale della biopsia	Percentuale di uomini con diagnosi di cancro alla prostata
	Ripetizione biopsia prima del 1995	Ripetizione della biopsia tra il 1996 e il 2000
Tessuto normale (“benigno”)	19%	26.2%
PIN di alto grado	51%	30,5%
Fonti: American Journal of Surgical Pathology 1995;19:873-86. PMID: 7611534. Urologia 2005; 65:538-42. PMID: 15780372.

Sette dei nove studi non hanno trovato alcun aumento nelle diagnosi di cancro alla prostata negli uomini le cui biopsie iniziali hanno rivelato PIN di alto grado, rispetto agli uomini le cui biopsie iniziali hanno mostrato tessuto normale. (Per ulteriori letture, vedere “Studi sul PIN di alto grado”, sotto.)

Studi sul PIN di alto grado

Epstein JI, Herawi M. Prostate Needle Biopsies Containing Prostatic Intraepithelial Neoplasia or Atypical Foci Suspicious for Carcinoma: Implications for Patient Care. Journal of Urology 2006;175:820-34. PMID: 16469560.

Gokden N, Roehl KA, Catalona WJ, et al. High-Grade Prostatic Intraepithelial Neoplasia in Needle Biopsy as Risk Factor for Detection of Adenocarcinoma: Current Level of Risk in Screening Population. Urologia 2005;65:538-42. PMID: 15780372.

Montironi R, Mazzucchelli R, Lopez-Beltran A, et al. Mechanisms of Disease: Neoplasia intraepiteliale prostatica di alto grado e altre lesioni preneoplastiche proposte nella prostata. Nature Clinical Practice Urology 2007;4:321-32. PMID: 17551536.

Questo ha lasciato molti medici a grattarsi la testa su come consigliare i pazienti con diagnosi di PIN di alto grado – e ha lasciato i pazienti a chiedersi cosa fare. Gli uomini che apprendono di avere un PIN di alto grado comprensibilmente vogliono fare tutto il possibile per evitare di sviluppare il cancro alla prostata. Ma, purtroppo, non esiste un consenso su cosa fare dopo, in termini di follow-up medico o di intervento. E si sa poco sulla “storia naturale” del PIN di alto grado – in altre parole, cosa accadrebbe se non si facesse nulla.

Opzioni per il follow-up medico

Gli esperti sono divisi su quale tipo di follow-up medico raccomandare – e per chi – quando il PIN di alto grado viene scoperto da una prima biopsia. Alcuni medici raccomandano di usare i test standard di screening del cancro alla prostata – esame del sangue per il PSA, DRE, ecografia transrettale, anche la storia familiare di cancro alla prostata – per valutare il rischio di progressione. Ma una recente revisione della ricerca indica che questi test non aiutano in modo affidabile a identificare quali uomini con PIN di alto grado andranno a sviluppare il cancro alla prostata. Allo stesso modo, non sono ancora state identificate caratteristiche patologiche o impronte molecolari che permettano ai medici di distinguere il PIN di alto grado che probabilmente progredirà da quello che non lo è.

Come risultato, la maggior parte del dibattito in campo medico si è incentrato su quanto spesso un uomo con PIN di alto grado dovrebbe essere sottoposto a una biopsia di follow-up per determinare se il cancro si è sviluppato, e quando tale screening di follow-up dovrebbe iniziare.

Le raccomandazioni variano ampiamente (vedi Tabella 2 sotto). Alcuni medici raccomandano una singola biopsia di follow-up tra tre e sei mesi, o tra 6 e 12 mesi, o a tre anni. Quelli che sono ipervigili potrebbero raccomandare biopsie multiple, fatte ogni tre o sei mesi per due anni, e poi annualmente per tutta la vita.

Tabella 2: Le tue opzioni dopo una diagnosi di PIN
Situazione	Raccomandazioni
Una biopsia prostatica rivela che hai PIN.	Chiedete se si tratta di PIN di basso grado o di alto grado. Se si tratta di PIN di basso grado, non sono necessari ulteriori test o trattamenti. Il PIN di basso grado è virtualmente indistinguibile dal tessuto benigno e non aumenta il rischio di cancro alla prostata. Se si tratta di un PIN di alto grado, considerare test e trattamento successivi.
Il PIN viene scoperto durante una procedura TURP (per iperplasia prostatica benigna).	Si tratta di una scoperta accidentale (che si verifica mentre i medici stanno cercando o trattando qualcos’altro). Se viene rilevato un PIN di alto grado, si raccomanda una biopsia prostatica di follow-up per garantire che vengano prelevati campioni rappresentativi della prostata.
È necessario decidere quando effettuare una biopsia di follow-up dopo una scoperta iniziale di PIN di alto grado.	Non esiste un consenso sulla tempistica ottimale delle biopsie di follow-up, o su quanti campioni prelevare. Se non ci sono altri segni clinici di cancro alla prostata, come un PSA elevato o DRE anormale, si può aspettare almeno un anno per avere una biopsia di follow-up. Se la sua biopsia iniziale ha rivelato focolai atipici adiacenti all’area del PIN di alto grado, una seconda biopsia è raccomandata entro tre-sei mesi. Ogni biopsia di follow-up dovrebbe prendere campioni da tutta la prostata, non solo l’area in cui il PIN di alto grado è stato inizialmente rilevato.
Ti è stato diagnosticato un PIN di alto grado e vuoi sapere quali sono le tue opzioni di trattamento.	Alcuni studi suggeriscono che la terapia di deprivazione di androgeni può aiutare a invertire il PIN di alto grado, ma altri non lo fanno. La radioterapia o la prostatectomia radicale profilattica non offrono benefici e comportano rischi significativi. Due promettenti agenti chemiopreventivi sono ora in fase di valutazione in studi clinici di fase III: il selenio nutriente e il farmaco toremifene. I risultati dovrebbero essere disponibili nei prossimi anni. Altri studi clinici stanno valutando l’utilità degli integratori di olio di pesce e di una forma di vitamina D.

A mio parere, sottoporsi a più biopsie di follow-up dopo che è stato rilevato il PIN di alto grado è esagerato. Ecco perché: Un grande studio ha concluso che quando il PIN è stato diagnosticato su una biopsia iniziale e poi ritrovato su una seconda biopsia, il cancro alla prostata aveva più probabilità di essere diagnosticato in futuro. Ma quando la seconda biopsia era negativa per il PIN, la successiva incidenza del cancro alla prostata non aumentava. Un avvertimento, tuttavia, è che l’affidabilità di tali previsioni si basa su un adeguato campionamento della biopsia, quindi assicuratevi che la vostra biopsia ha almeno 12 nuclei.

Lo studio ha analizzato i risultati di quasi 25.000 uomini che sono entrati in un programma di screening del cancro alla prostata basato sul PSA tra il 1992 e il 2001. I ricercatori hanno identificato 190 uomini le cui biopsie iniziali hanno rivelato PIN di alto grado che poi sono stati sottoposti ad almeno una biopsia di follow-up; 58 di questi uomini alla fine hanno ricevuto la diagnosi di cancro alla prostata. Ma i risultati della prima biopsia di follow-up, quando 25 (43%) dei 58 uomini hanno scoperto di avere il cancro, si sono dimostrati più predittivi.

Tra i 165 la cui prima biopsia di follow-up non ha rivelato il cancro, 27 hanno avuto una scoperta di PIN di alto grado. Quando i ricercatori hanno rintracciato chi ha poi sviluppato il cancro alla prostata, hanno scoperto che il 41% di quelli con PIN di alto grado su una prima biopsia di follow-up alla fine ha sviluppato il cancro alla prostata, rispetto a solo il 18% di quelli la cui prima biopsia di follow-up ha mostrato risultati benigni. Ma le successive biopsie di follow-up non avevano un simile potere predittivo.

Come già detto, più si usano le biopsie per cercare il cancro alla prostata, più lo si trova. Ma questo non significa che sia il tipo che diventerà aggressivo e pericoloso per la vita.

Sono d’accordo con quei medici che raccomandano che gli uomini con PIN di alto grado aspettino almeno un anno prima di sottoporsi a una biopsia di follow-up, purché non abbiano altri risultati sospetti, come il PSA elevato o un DRE anormale. È importante che gli uomini che soppesano le opzioni sappiano che alcuni studi suggeriscono che l’80%-90% dei tumori della prostata vengono rilevati durante la prima biopsia ripetuta dopo la scoperta di un PIN di alto grado.

Il caveat di questo consiglio è che non esiste una raccomandazione unica per gli uomini con PIN di alto grado. Il vostro medico può raccomandare biopsie multiple, fatte a intervalli frequenti, in base al vostro profilo generale di rischio di cancro alla prostata – o al vostro comfort con quel rischio.

Potreste anche ricevere consigli contrastanti su quanta parte della prostata campionare e quali aree campionare. A mio parere, la biopsia dovrebbe, come minimo, campionare almeno 12 carote, prese non solo dall’area in cui è stato rilevato il PIN di alto grado, ma anche da altre aree della prostata. Uno studio ha scoperto che più di un terzo dei tumori della prostata sarebbe stato mancato se la biopsia ripetuta avesse campionato solo il lato della prostata in cui era stato scoperto il PIN di alto grado.

Altri fattori da considerare

Sempre più spesso, la ricerca indica che è saggio considerare altri fattori oltre al PIN di alto grado quando si decide quale tipo di follow-up è necessario. Due situazioni in particolare sembrano aumentare le probabilità che il PIN di alto grado sia foriero di cancro alla prostata.

Una bandiera rossa è quando il PIN di alto grado viene rilevato adiacente a un focus atipico nella ghiandola prostatica (una piccola macchia che assomiglia sospettosamente al cancro ma che non può essere diagnosticata inequivocabilmente). In uno studio sugli uomini in questa situazione, più della metà (una media del 53%) ha scoperto di avere un cancro alla prostata durante una biopsia ripetuta. Per questo motivo, tali uomini potrebbero voler considerare di sottoporsi a una biopsia di follow-up entro tre o sei mesi.

Un’altra bandiera rossa è quando il PIN di alto grado viene trovato in più di una posizione nella ghiandola prostatica (il cosiddetto PIN multifocale di alto grado). Alcune ricerche (ma non tutte) hanno dimostrato che questa scoperta può anche aumentare la probabilità di trovare il cancro durante una biopsia ripetuta. Non è chiaro, tuttavia, quanto spesso gli uomini in questa situazione dovrebbero sottoporsi a biopsie di follow-up.

Opzioni di trattamento attuali

Al momento, gli esperti non raccomandano di trattare il PIN di alto grado. In primo luogo, come discusso in precedenza, non è chiaro se questa condizione progredirà sempre verso il cancro alla prostata – e anche quando lo fa, è impossibile prevedere quali uomini sperimenteranno la progressione. In secondo luogo, le attuali opzioni di trattamento offrono pochi benefici.

Terapia di privazione dell’androgeno. Alcuni studi su uomini con PIN di alto grado e cancro alla prostata che si sono sottoposti al trattamento per il cancro hanno concluso che la terapia di privazione degli androgeni ha ridotto l’estensione del PIN di alto grado. Tuttavia, altri studi hanno scoperto che questa forma di terapia ormonale non fa regredire il PIN di alto grado. Non è chiaro cosa spieghi queste differenze. Nella mia esperienza personale, la terapia di privazione degli androgeni ha poco effetto sul PIN.

Finasteride (Proscar). Anche se il Prostate Cancer Prevention Trial ha dimostrato che l’assunzione del farmaco finasteride (approvato dalla FDA per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna, o BPH) potrebbe ridurre il rischio di sviluppare il cancro alla prostata di quasi il 25%, uno studio che ha esaminato specificamente l’impatto di questo farmaco su PIN non ha trovato alcun effetto, anche dopo un anno di terapia.

Altre opzioni. La radioterapia non ha alcun effetto sul PIN di alto grado. Anche la rimozione chirurgica della ghiandola prostatica per evitare lo sviluppo del cancro (prostatectomia radicale profilattica) non è consigliabile, perché aumenta la probabilità di gravi effetti collaterali come l’incontinenza e l’impotenza – per non parlare dei rischi della chirurgia stessa.

Cosa puoi fare ora

Se ti viene diagnosticato il PIN di alto grado, lavora con il tuo medico per determinare la migliore strategia di gestione per te. Poiché non esiste un consenso sul miglior follow-up medico, il primo passo è quello di valutare il tuo profilo di rischio per decidere quando dovrebbe essere programmata una seconda biopsia. I risultati di tale biopsia aiuteranno a chiarire quanto grande sia realmente il tuo rischio di sviluppare un cancro alla prostata.

Qualunque cosa tu faccia, ricorda che scoprire di avere un PIN di alto grado non equivale a scoprire di avere un cancro alla prostata. Hai tempo per valutare le tue opzioni – e aspettare che se ne sviluppino di nuove.

Originariamente pubblicato il 1 ottobre 2007; ultima revisione il 15 giugno 2011.