CNIO, nuovi passi per una futura terapia contro la fibrosi polmonare legata all’età
Il Gruppo Telomeri e Telomerasi del Centro Nazionale Spagnolo di Ricerca sul Cancro (CNIO) ha dimostrato una terapia efficace in topi con fibrosi dovuta all’invecchiamento, dopo aver sviluppato la stessa cura per topi con fibrosi dovuta a difetti genetici. Lo studio, pubblicato nel Journal of Cell Biology, sviluppa una terapia genica che attiva la produzione di telomerasi nel corpo.
La fibrosi polmonare idiopatica è una malattia non trattata e potenzialmente letale associata a certe mutazioni e anche all’invecchiamento.
La telomerasi è l’enzima responsabile della riparazione delle estremità dei cromosomi, dove si trovano i telomeri. La terapia è stata molto efficace negli animali e non sono stati osservati effetti collaterali. Questo è stato spiegato dalla responsabile dello studio Maria Blaso.
“Se pensiamo agli esseri umani, il nostro risultato indica la possibilità di creare una terapia capace di prevenire lo sviluppo della fibrosi polmonare associata all’invecchiamento in qualsiasi paziente”, dice Blasco.
Disfunzione dei telomeri all’origine della fibrosi
La fibrosi polmonare colpisce circa 8.000 persone in Spagna. In questa malattia, il tessuto polmonare sviluppa cicatrici e diventa rigido, portando a una progressiva perdita di capacità respiratoria.
La sua causa è attribuita a una combinazione di genetica e ambiente: le tossine ambientali giocano un ruolo importante, ma perché la malattia si manifesti deve esserci anche una causa genetica o un invecchiamento associato al passare del tempo.
Il gruppo CNIO aveva già dimostrato in studi precedenti che questa causa genetica risiede nel cattivo funzionamento dei telomeri. I telomeri sono strutture che, come tappi, proteggono l’integrità dei cromosomi presenti in tutte le cellule.
Nel 2015 hanno creato un modello animale per la fibrosi polmonare, un topo a cui manca il gene della telomerasi. In questi animali, le cellule responsabili della rigenerazione del tessuto polmonare, chiamate pneumociti alveolari di tipo II, alla fine muoiono a causa della disfunzione dei telomeri. Il topo sviluppa una fibrosi aggressiva come risultato, perché l’epitelio dei suoi polmoni non può rinnovarsi periodicamente. È questa rigenerazione periodica che mantiene il tessuto sano, libero dai danni delle tossine ambientali.
Fibrosi associata all’invecchiamento
Questo modello animale senza il gene della telomerasi riproduce bene ciò che accade nei pazienti la cui fibrosi è dovuta a mutazioni che colpiscono i telomeri. Ma queste persone sono in minoranza. Nella stragrande maggioranza dei pazienti, nulla indica una mutazione specifica, ma c’è un fattore comune a tutti loro: l’età avanzata.
I telomeri possono anche perdere la loro funzione attraverso il semplice processo di invecchiamento. Lo studio di come questo accade è un campo guidato a livello internazionale dal gruppo di Blasco.
I telomeri sono cappucci proteici alle estremità dei cromosomi, e diventano un po’ più corti ogni volta che la cellula si divide. Dato questo, arriva un punto dopo molte divisioni cellulari nel corso della vita dell’organismo, quando diventano così corte che perdono la loro capacità di proteggere i cromosomi. La cellula interpreta questo come un errore e smette di dividersi, quindi il tessuto non si rigenera.
Nel lavoro ora pubblicato, i ricercatori hanno dimostrato che questa disfunzione dei telomeri legata all’età si verifica effettivamente nelle cellule rigenerative del tessuto polmonare, i pneumociti di tipo II. Trovano così la causa molecolare del legame tra invecchiamento e fibrosi polmonare, così chiaro nella clinica.
Perdita di lubrificante polmonare
Secondo gli autori, “uno dei risultati del nuovo lavoro è di descrivere in grande dettaglio gli effetti dell’invecchiamento sul tessuto polmonare”. “Uno di questi deriva direttamente dal fatto che i pneumociti di tipo II smettono di fare il loro lavoro”, dice Sergio Piñeiro, primo autore dell’articolo.
Oltre a rigenerare il tessuto, queste cellule fanno e rilasciano un fluido che facilita il lavoro meccanico del polmone, chiamato surfattante polmonare.
“Il tessuto polmonare deve aprirsi ogni volta che respiriamo, tra le sei e le dieci volte al minuto, che dal punto di vista fisico è un grande sforzo”, ha spiegato Jesús Pérez-Gil, esperto dell’Università Complutense di Madrid.
Gil, che ha collaborato allo studio e il cui team è esperto in questo settore, sottolinea che “il surfattante polmonare è essenziale per lubrificare il tessuto, rendendolo capace di aprirsi e chiudersi con uno sforzo minimo, e mantenendolo elastico”.
“Se gli pneumociti di tipo II non si rigenerano, nemmeno il surfattante lo fa, e questo contribuisce a rendere il polmone progressivamente rigido, fibrotico”
Università Complutense di Madrid, Jesús Pérez-Gil
In questo lavoro “abbiamo osservato una connessione molto chiara tra lo stato dei telomeri degli pneumociti di tipo II, la produzione di surfattante polmonare e lo sviluppo della fibrosi negli animali”, aggiunge Pérez-Gil. “In questa collaborazione, affrontiamo in modo combinato gli effetti su scala molecolare, sui telomeri; i cambiamenti biologici e fisici nelle cellule e nei tessuti; e le conseguenze sulla salute dell’animale, l’intero organismo.”
Una terapia per tutti i tipi di fibrosi
Nel 2018, il gruppo del CNIO ha sviluppato una terapia genica capace di curare la fibrosi che i loro topi hanno sviluppato senza il gene della telomerasi. Il trattamento si basa sull’inversione di questa alterazione genetica, attivando temporaneamente la sintesi della telomerasi nei topi.
Ai topi viene somministrato per via endovenosa un virus la cui unica funzione è portare il gene della telomerasi ai tessuti. Il suo effetto è di breve durata, ma è sufficiente per indurre i pneumociti di tipo II a far ricrescere lunghi telomeri e il tessuto polmonare a rigenerarsi.
Ora hanno applicato questa stessa terapia ai topi che stanno semplicemente invecchiando. E funziona anche. “Il trattamento con la terapia genica che attiva la telomerasi ha impedito l’insorgenza della fibrosi in tutti i topi, compresi quelli che non avevano alterazioni genetiche ma stavano invecchiando fisiologicamente”, spiega Blasco.
Questo estende la possibilità di una cura per la fibrosi polmonare a quasi tutti i casi di fibrosi, come concludono i ricercatori nel loro articolo: “Questi risultati aiutano a spiegare l’importanza della per future strategie terapeutiche contro la fibrosi polmonare idiopatica.
Lo studio è stato finanziato dal Ministero spagnolo della Scienza, dell’Innovazione e delle Università, dall’Istituto della Salute Carlos III, dalla Comunità di Madrid, dalla Fondazione Botín e dal Banco Santander attraverso le Università di Santander e dal World Cancer Research.