Decostruire la termoregolazione dei mammiferi

Primo della lista è il meccanismo neurale di rilevamento della temperatura. L’apparato di rilevamento è largamente diffuso. L’identificazione del TRPM2 attivato dal calore e funzionale nella risposta alla febbre costituisce solo l’inizio del percorso di scoperta. Altri canali ionici TRP termicamente sensibili potrebbero essere coinvolti, partecipando attraverso varianti di splicing ancora da scoprire che non rispondono a reagenti farmacologici noti (6). Gli animali knockout pan-null molto probabilmente mostreranno una compensazione perché la termoregolazione è un meccanismo di sopravvivenza filogeneticamente radicato. In termini di rilevamento, il rilevamento interno al cervello sarà la chiave, ma la modulazione periferica sarà anche importante in modo che l’input periferico ai neuroni GABAergici vLPO descritto da Zhao et al. (3) dovrà essere identificato e decostruito funzionalmente. Il rilevamento termico non deve fare affidamento su recettori ionotropi per qualsiasi richiesta particolare della fisiologia, in contrasto, per esempio, con la meccanotrasduzione delle cellule ciliate dell’orecchio interno, che si basa sulla velocità della trasduzione meccano-elettrica. Sistemi di segnalazione più lenti saranno sufficienti: per esempio, recettori accoppiati alla proteina G termicamente sensibili, e anche sistemi di segnalazione enzimatica termicamente sensibili.

In secondo luogo è la robustezza della natura inibitoria della trasmissione GABAergica nei nuovi circuiti. Zhao et al. (3) descrivono un meccanismo di segnalazione GABAergico come l’elemento neuronale termoregolatore dell’area preottica del circuito che hanno scoperto. Tramite GABA, questi neuroni segnalano ai neuroni DMD, un’importante popolazione bersaglio che è anche GABAergica. L’iperpolarizzazione della membrana in questi neuroni, in risposta al GABA, determina la funzione termoregolatrice di questi neuroni. La loro iperpolarizzazione di membrana dipenderà criticamente dalla loro concentrazione interna di ioni cloruro, che è mantenuta a basso livello in funzione della molecola di trasportatore di cloruro estruso, KCC2 (membro 5 del trasportatore di cloruro di potassio) (7, 8). KCC2 è l’unico sistema di trasporto di cloruro estruso nei neuroni maturi del SNC. L’espressione genica robusta e continuamente robusta di KCC2 nei neuroni GABAergici DMD è quindi di fondamentale importanza per la funzione di questo circuito. Come questi neuroni mantengono la loro espressione genica KCC2 sarà interessante da imparare perché il malfunzionamento in questo circuito è un evento che comprometterebbe la tolleranza allo stress omeostatico, e quindi la sopravvivenza e il vantaggio di sopravvivenza. La mancanza di espressione di KCC2 è alla base del dolore cronico, dell’epilessia, delle lesioni cerebrali traumatiche e di altre condizioni neuropsichiatriche (7, 9), e per il beneficio di tutti questi sarà interessante imparare come i neuroni GABAergici termoregolatori mantengono la loro robusta espressione genica KCC2 a un livello costante, mentre i neuroni nelle condizioni di cui sopra possono più facilmente diventare “circuit-breakers” attraverso un elevato cloruro interno, che rende la trasmissione GABAergica inefficace.

Il terzo è la risposta alla febbre. Siamo ora in grado di chiedere come questi sistemi neurali regolano la febbre, e come sono regolati dalla febbre, tenendo presente il vantaggio evolutivo di sopravvivenza che la febbre ha portato come una potente componente dei meccanismi di difesa antinfettivi.

Quarto è la risposta omeostatica ad altri stress termici. Come una condizione correlata alla febbre, la stessa domanda come nel terzo argomento si applica a iper- e ipotermia evocata da endogeni e significativi progressi non incrementali verso l’elucidazione dei meccanismi del circuito neurale di termoregolazione dei mammiferi, recentemente fornito nel documento di Zhao et al., rappresenta una pietra miliare importante. condizioni esterne: per il primo, disturbi tiroidei e condizioni immunomediate, per la seconda droga indotta e condizioni clima-evocate vengono in mente. Una condizione esterna legata al clima molto rilevante è l’ipertermia come risultato del surriscaldamento, che è invariabilmente accompagnata dalla disidratazione. Questa questione pratica ci porta nel territorio degli stress multipli disequilibranti, come la disidratazione contemporanea, la mancanza di sodio e l’ipertermia, e il ruolo rispettivo che il meccanismo ipotalamico termo-sensibile e termoregolatore scoperto di recente gioca nella difesa contro i fattori di stress multipli (10).

Quinto è il significato medico traslazionale. L’iper- e l’ipotermia sono anche condizioni mediche temute che causano una significativa morbilità e mortalità nelle unità di terapia intensiva. La conoscenza dei meccanismi di rilevamento molecolare e del circuito neurale del meccanismo ipotalamico di termosensibilità e termoregolazione può, col tempo, guidarci verso approcci di prevenzione e trattamento medico trasformativo che ridurranno la morbilità e la mortalità da disregolazione termica.

Sesto è il disequilibrio termico della menopausa umana. Una morbilità considerevole, meno grave ma che colpisce un maggior numero di persone, è associata alla disregolazione termica (pre)menopausale nelle donne (11), che potremmo essere in grado di trattare in modo migliore una volta che avremo fatto più progressi nella comprensione dei meccanismi neurali di termoregolazione di base.

La settima è il dimorfismo sessuale dell’esperienza termica umana. Una maggiore comprensione dei meccanismi ipotalamici di termosensibilità e termoregolazione ci aiuterà a capire meglio le risposte psicofisiche umane alle indicazioni termiche che differiscono tra maschi e femmine (11). Questo genera la prospettiva di una fine delle “guerre dei termostati” domestiche e sul posto di lavoro.

L’ottavo sono i neuropeptidi. L’aumento dell’espressione genica dei neuropeptidi identificato dal calore può essere testato per la loro potenza modulatoria sul rilevamento termico, la termoregolazione, il dispendio energetico, gli effetti comportamentali e, soprattutto, la fisiologia correlata degli equilibri e dei comportamenti istintivi. Con i recettori di questi neuropeptidi identificati, ci sono altre scoperte trasformative da fare, sulla falsariga di una ricetta razionalmente guidata per il successo.

Nono sono l’evoluzione molecolare e dei circuiti neurali. Questi studi gettano una base razionale per identificare e decostruire ciò che distingue gli animali omeotermi da quelli non omeotermi a livello molecolare, neuro-sensoriale e dei circuiti neurali.

Decimo è il letargo. Questi studi gettano una base razionale per studiare i meccanismi e gli effetti dell’ibernazione su questi sistemi neurali, e come questa organizzazione neurale recentemente identificata può partecipare alla regolazione dell’ibernazione.

Alcuni commenti metodologici sono forniti qui come una coda perché questo recente salto non incrementale nella nostra comprensione è stato basato sull’utilizzo pieno di risorse di una nuova potente metodologia, sapientemente adattata ad un’area di indagine che era diventata piuttosto statica.

Zhao et al. (3) hanno usato la dinamica Ca++ come surrogato per misurare l’attività neurale rilevata con la proteina indicatore Ca++ geneticamente codificata, GCaMP6. Altre potenti proteine indicatore geneticamente codificati sono ora disponibili che possono essere utilizzati per monitorare diversi aspetti di attivazione neurale in animali intatti. Le proteine fluorescenti attivate dalla tensione permettono di rilevare rapidi cambiamenti nella tensione di membrana come un indicatore diretto di attivazione o inattivazione dei neuroni (12, 13). Inoltre, le cascate di segnalazione intracellulare dipendente dall’attività può essere imaged, come CaMKII e MAP-chinasi, ERK (14, 15). Mentre i neuroni GABAergici e glumatergici sono stati attivati o inattivati per mezzo di opto- o chemiogenetica nel documento di Zhao et al. (3), i loro risultati intriganti sollevano la domanda: quale sarebbe la conseguenza se questi neuroni sono stati eliminati, utilizzando una tossina neurale ad azione rapida o una proteina induttrice di neuro-degenerazione ad azione lenta basata sul misfolding? Come un metodo intrigante per attuare de- o iperpolarizzazione dei neuroni mirati, e in generale tutti i neuroni sospettati di influenzare il rilevamento termico o la termoregolazione, potrebbe essere utilizzata la tecnologia degli attuatori magnetici (16, 17), che permetterà un cambiamento istantaneo nell’attivazione neurale, a seconda della semplice presenza di un campo magnetico, rendendo questo approccio completamente non invasivo.