Ecogenicità
Ecogenicità endometriale: un biomarker per l’azione del progesterone
L’ecogenicità riflette le diverse interazioni dei tessuti con gli ultrasuoni. L’ecogenicità del tessuto varia da quasi sonotrasparente come si incontra in alcuni costituenti del corpo, in particolare l’acqua, alla più alta ecogenicità, prodotta dall’aria (presente nell’intestino). Nell’imaging in scala di grigi, la bassa ecogenicità, come quella dell’acqua, è comunemente rappresentata in nero, mentre l’alta ecogenicità appare in bianco. Tipicamente, i tessuti solidi con caratteristiche ecogeniche intermedie sono rappresentati da gradi di grigio con il grado finale che dipende dal contenuto di acqua e/o aria e dal numero di tali interfasi. Nell’utero, l’ecogenicità del miometrio rimane costante durante il ciclo mestruale e dopo vari trattamenti ormonali. Al contrario, l’ecogenicità dell’endometrio varia tra le fasi follicolare e luteale del ciclo mestruale e in risposta agli ormoni esogeni.
In uno studio prospettico su 80 pazienti infertili, Forrest e colleghi105 hanno dimostrato che l’ecogenicità endometriale aumenta dopo l’ovulazione sotto l’influenza del progesterone. Questi autori furono i primi a riconoscere le caratteristiche ipoecogene dell’endometrio in fase follicolare (Fig. 35.4). L’endometrio è caratterizzato da uno strato funzionale ipoecogeno delimitato dagli strati basali iperecogeni con la linea centrale iperecogena prodotta dall’interfase della cavità endometriale virtuale. Insieme, lo strato funzionale ipoecogeno dell’endometrio e i suoi limiti esterni producono il tipico schema a tre linee.
I cambiamenti nell’ecogenicità endometriale si vedono subito dopo l’ovulazione. L’endometrio acquisisce progressivamente le sue caratteristiche iperecogene caratteristiche della fase luteale, partendo dallo strato di endometrio basale ed espandendosi verso l’alto. Forrest e colleghi105 hanno osservato un endometrio iperecogeno nel 78% delle donne esaminate durante la fase luteale. Allo stesso modo, il gruppo di Templeton ha identificato una sequenza simile di cambiamenti dall’endometrio ipoecogeno nella fase follicolare a un modello principalmente iperecogeno nella fase luteale dei cicli stimolati.68 I cambiamenti ecografici dalla fase follicolare a quelli caratteristici della fase luteale iniziano a essere visibili entro 48 ore dall’ovulazione. La trasformazione iperecogena dello strato funzionale dell’endometrio richiede da 4 a 7 giorni per completarsi.
Grunfeld e colleghi hanno studiato i cambiamenti nell’ecogenicità endometriale che hanno avuto luogo in 18 donne che ricevevano un trattamento sequenziale di E2 (da 0,2 a 04 mg/giorno, per via transdermica) e progesterone (50 mg/giorno IM) in preparazione alla FIVET da donatore.106 Gli ultrasuoni vaginali sono stati eseguiti a partire da prima dell’inizio della somministrazione del progesterone, e successivamente ogni 3 giorni fino all’8° giorno di progesterone, quando è stata eseguita una biopsia endometriale. L’ecogenicità dell’endometrio è stata valutata come modello I, che mostrava un modello a tre linee prima dell’inizio del trattamento con progesterone, fino al modello III, che mostrava una completa trasformazione iperecogena dello strato fucntionalis dalla lamina basale fino al lume endometriale (Fig. 35.5). Questi autori hanno concluso che lo spessore dell’endometrio era una scarsa discriminante tra cambiamenti stromali avanzati e ritardati sulle biopsie endometriali. Al contrario, il grado di cambiamenti iperecogeni sull’ecografia (completi o parziali) era correlato al grado di avanzamento dei cambiamenti luteali (condensazione, predecidualizzazione) nello stroma endometriale. Tutte le donne la cui biopsia endometriale ha rivelato cambiamenti secretori ritardati nelle ghiandole endometriali e nello stroma avevano ecografie che mostravano immagini ipoecogene parziali (pattern II) (Fig. 35.6).
Analizzando l’ecogenicità endometriale il giorno dopo la somministrazione di hCG in ART, Gonen e Casper hanno osservato un tipico pattern ipoecogeno a tre linee nel 49% (60/123) dei soggetti.107 In questo sottogruppo di partecipanti alla ART, il tasso di gravidanza è stato del 30% (18/60), significativamente superiore al dato ottenuto nell’intera coorte (19,5%). Al contrario, un endometrio pieno e parzialmente iperecogeno è stato riscontrato nel 33% (41/123) e nel 18% (22/123) delle donne, nelle quali i tassi di gravidanza del 9% e del 9,1%, rispettivamente, erano nettamente inferiori a quelli delle loro controparti ipoecogene. I dati originali di Casper e Gonen sullo scarso valore prognostico di un endometrio iperecogeno nella tarda fase follicolare della ART sono stati ampiamente confermati in altre pubblicazioni,108-113 mentre altri non hanno trovato questa relazione.114-115
Nel tentativo di analizzare come i dati ecografici, in particolare l’ecogenicità, possano riflettere la ricettività endometriale, abbiamo studiato l’aspetto endometriale all’ecografia il giorno della somministrazione di hCG in 228 cicli COH consecutivi.116 Abbiamo incluso solo donne di età inferiore ai 38 anni i cui uteri erano morfologicamente normali e in una posizione che offriva una visualizzazione ottimale all’ecografia. Le immagini ecografiche sono state digitalizzate e analizzate utilizzando un sistema assistito da computer progettato per misurare il grado di ecogenicità dell’endometrio (Fig. 35.7). In particolare, abbiamo studiato il grado dei cambiamenti iperecogeni che si sviluppano dall’endometrio basale verso l’alto durante la transizione follicolare-luteale, come descritto nei cicli di E2 e progesterone,106 ma a volte riportato nella ART prima dell’esposizione al progesterone, al momento della somministrazione di hCG.107 I nostri risultati hanno indicato che nella popolazione selezionata di candidate alla FIV 34/228 (14%) avevano un endometrio a tripla linea completamente ipoecogeno (meno del 30% iperecogeno alla base dell’endometrio) mentre 28/228 (12%) avevano un endometrio completamente iperecogeno (maggiore del 70% di invasione iperecogena dello strato functionalis).116 Le restanti 166 donne avevano 4 gradi di cambiamenti iperecogeni progressivi che si estendevano dal 31% al 40% al 61% al 70% dello strato functionalis completo. Le caratteristiche demografiche, ormonali e biologiche di ciascuno di questi gruppi erano simili, compresi lo spessore dell’endometrio e i livelli plasmatici di progesterone, che rimanevano inferiori a 1 ng/mL in ciascun gruppo. Quest’ultima osservazione indica che l’aumento prematuro dell’ecogenicità osservato in alcune pazienti di FIV non è il risultato di una luteinizzazione prematura con aumento della produzione di progesterone. Infine, anche il numero di embrioni trasferiti è stato simile in tutti e sei i gruppi; in ogni caso sono stati trasferiti da due a quattro embrioni (come comunemente fatto negli anni ’90). I tassi di gravidanza e di impianto degli embrioni variavano molto, tuttavia, tra i diversi gruppi basati sull’ecogenicità. Da un valore massimo del 59% e del 16%, rispettivamente, per il gruppo ipoecogeno, si è scesi al 23% e al 3%, rispettivamente, per il gruppo iperecogeno, con risultati progressivamente decrescenti per l’aumento dell’ecogenicità nei gruppi intermedi (Fig. 35.8).
In un altro studio, abbiamo valutato l’ecogenicità endometriale il giorno della somministrazione di hCG, del recupero degli ovociti e del trasferimento degli embrioni (giorno 2) nelle pazienti il cui progesterone plasmatico era inferiore o superiore al valore limite di 0,9 ng/mL.117 Il giorno dell’hCG, la trasformazione iperecogena media dello strato funzionale dell’endometrio era simile nei due gruppi al 40% e al 41%, rispettivamente. Durante i 4 giorni che seguirono la somministrazione di hCG, la trasformazione iperecogena fu molto più veloce, tuttavia, nel gruppo ad alto contenuto di progesterone, con valori del 70% contro il 63% al recupero degli ovociti e del 90% contro il 79% al momento del trasferimento degli embrioni (ET), rispettivamente.
La base istologica per la trasformazione iperecogena prematura vista in alcune donne FIV rimane poco chiara. Durante la transizione follicolo-luteale, è stato ipotizzato che lo sviluppo delle arterie a spirale e l’avvolgimento delle ghiandole che avviene sotto l’influenza del progesterone provoca l’aumento dell’ecogenicità. Il fatto che il progesterone fosse basso (meno di 1 ng/mL) nelle donne che mostravano un’ecogenicità precoce escludeva questa semplice spiegazione. Il lavoro del team di Devroey che ha eseguito biopsie endometriali il giorno del prelievo degli ovociti nel ciclo di trasferimento degli embrioni ha confermato che la lutinizzazione prematura non spiega la trasformazione iperecogena precoce.118,119 Questo non ci lascia alcuna spiegazione per l’aumento dell’ecogenicità riscontrato in alcune donne il giorno della somministrazione di hCG nella ART, un’osservazione che ha un valore predittivo infausto per l’esito della ART.
Ci sono notevoli differenze tra gli studi nel valore predittivo di vari modelli ecogenici il giorno dell’hCG, del recupero degli ovociti e del trasferimento embrionale, per i quali non sono immediatamente disponibili spiegazioni.120 Crediamo che parte della variabilità nei modelli ecografici riportati derivi da questioni metodologiche. Per esempio, è probabile che l’endometrio di donne i cui uteri sono in una posizione intermedia appaia erroneamente iperecogeno a causa del fatto che il fascio di ultrasuoni tende a colpire le ghiandole endometriali ad angolo piuttosto che essere parallelo alle ghiandole quando l’utero è in una posizione marcatamente anteversa o retroversa. In uno studio non pubblicato, abbiamo eseguito delle rotazioni manuali di uteri appena rimossi prima di un sondaggio ecografico. Questo ha confermato che il pattern ipoecoico ottenuto quando l’utero è tenuto in posizione anteversa o retroversa prima della sonda diventa iperecoico quando si imita la posizione intermedia.73 Recentemente, Dietterich e colleghi hanno indicato che lo screening transaddominale probabilmente limita la possibilità di una falsa interpetazione.101