Fenomeno di Raynaud primario in un neonato: un case report e revisione della letteratura
Il neonato descritto in questo report ha presentato un’acrocianosi unilaterale a un mese di età. Gli è stato diagnosticato un RP primario a 9 mesi. Questa diagnosi si è basata sul suo decorso clinico e sull’esclusione di altre cause di acrocianosi unilaterale tra cui anomalie vascolari, tromboembolismo e sindrome dello sbocco toracico. (Tabella 1) . Anche se l’acrocianosi è una condizione molto comune nel periodo neonatale, il coinvolgimento di una sola mano era un risultato atipico per l’acrocianosi infantile. Questo risultato ha fornito un indizio per considerare la possibilità di RP nella diagnosi differenziale.
Negli ultimi dieci anni sono stati fatti progressi significativi nella comprensione della fisiopatologia della RP. Indipendentemente dall’eziologia sottostante, la RP si manifesta attraverso il vasospasmo delle piccole arterie muscolari e arteriole delle dita. Simile all’acrocianosi benigna dell’infanzia, la RP è anche scatenata dall’esposizione al freddo e dallo stress emotivo. Può essere asimmetrica e può durare più a lungo dell’acrocianosi benigna. Sulla base dei dati disponibili, un’attività eccessiva del sistema nervoso simpatico insieme a uno squilibrio di sostanze vasodilatatrici e vasocontrattori può essere l’eziologia più probabile della RP. Nei pazienti con RP, i neuroni digitali cutanei mostrano un rilascio carente di un potente vasodilatatore, il peptide legato al gene della calcitonina. Questa patologia primaria può essere esagerata anche da altri fattori, alcuni dei quali sono influenzati dal freddo o da fattori emotivi. Per esempio, in risposta al freddo, vengono rilasciate varie sostanze vasocostrittrici come le catecolamine, l’endotelina-1 e la 5-idrossitriptamina. Questi mediatori chimici potrebbero causare la vasocostrizione delle arterie digitali e i sintomi della RP. In alcuni casi, questo potrebbe innescare una cascata di attivazione dei neutrofili e delle piastrine, che attraverso il rilascio di agenti infiammatori come l’endotelina-1 e il TNF-alfa, contribuiscono al danno endoteliale visto con RP più grave. C’è qualche suggerimento che elevati livelli di omocisteina, un aminoacido solforato che è proposto come un fattore di rischio indipendente per l’aterosclerosi, può avere un’associazione con RP. La RP sembra avere una forte componente familiare che suggerisce un legame genetico, anche se questo legame deve ancora essere chiarito. Non è inoltre chiaro se la stitichezza può esagerare lo squilibrio delle sostanze vasodilatatrici e vasocostrittrici.
Il fenomeno di Raynaud è tradizionalmente classificato come “primario” (precedentemente noto come malattia di Raynaud) o “secondario”. La RP primaria viene diagnosticata quando si verifica in assenza di malattie associate. Al contrario, la RP secondaria viene diagnosticata in presenza di uno stato patologico ben definito come il LES, la poliarterite nodosa (PAN) o la sclerodermia (Tabella 2). La RP primaria è generalmente una condizione benigna, ma la RP secondaria può portare a una significativa morbilità, compresa la gangrena digitale e può essere pericolosa per la vita. Di quei pazienti con RP primaria, ~ 13% dei pazienti alla fine sarà diagnosticata una RP secondaria. Anche se è difficile prevedere quali pazienti saranno alla fine diagnosticati con RP secondaria, i bambini con RP secondaria possono mostrare cambiamenti nei loro capillari ungueali. L’osservazione diretta della microvasculatura ungueale con la videocapillaroscopia è utile per sospettare la RP secondaria prima durante il decorso clinico. In generale, la presenza di capillari giganti, campi avascolari e architettura irregolare dei capillari ungueali è predittiva dello sviluppo di LES, PAN o sclerodermia nei pazienti con RP. Secondo i criteri di diagnosi minima di Allen e Brown, un titolo negativo di anticorpi antinucleari e risultati negativi sulla capillaroscopia sono il modo più affidabile per distinguere tra RP primaria e secondaria. Poiché la presentazione clinica del nostro paziente (età, sesso, caratteristiche cliniche) e le analisi del sangue erano coerenti con la RP primaria, non è stato valutato per le anomalie capillari delle unghie.
Poiché la RP è estremamente rara nei bambini, in particolare nei neonati, la conoscenza della sua epidemiologia, lo spettro clinico e l’evoluzione naturale è abbastanza limitata. La prima descrizione di RP nei bambini è apparsa nel 1967, quasi 100 anni dopo la descrizione iniziale di RP da Raynaud nel 1862. Questo rapporto ha descritto una serie di 6 bambini (età da 2,5 a 5 anni) con RP classico. Dal 1967, ci sono solo una manciata di segnalazioni di RP nei bambini. In generale, i bambini di sesso femminile sono più predisposti allo sviluppo di RP e l’insorgenza di RP si verifica generalmente intorno al menarca implicando l’influenza degli ormoni ovarici nella patogenesi di questa entità. La RP primaria è più comune nei bambini rispetto alla RP secondaria. Rapporti precedenti nei bambini suggeriscono l’associazione della RP con le malattie reumatiche nei bambini. Simile alla letteratura sugli adulti, gli studi pediatrici suggeriscono che gli ANA positivi e le anomalie dei capillari ungueali possono essere associati alla RP secondaria.
Il più grande studio di coorte nei bambini ha fornito maggiori informazioni sull’epidemiologia della RP nei bambini e ha dimostrato che la RP è altamente eterogenea nei bambini. Anche se l’esposizione al freddo era il fattore scatenante primario nella maggioranza, (~70% dei bambini) ~10% non aveva alcun fattore scatenante noto. La RP primaria ha seguito un modello bimodale dell’età di insorgenza che ha interessato i giovani neonati e la popolazione adolescente. La metà di questi bambini ha sperimentato sintomi aggiuntivi come dolore, formicolio e intorpidimento. È interessante notare che l’11% (9/82) dei bambini con RP primaria è stato lmisdiagnosticato come “acrocianosi” e 4 di loro avevano meno di 2 anni di età. Questi 4 bambini hanno uniformemente sperimentato un cambiamento di colore monofasico o bifasico che coinvolge l’intera mano, il piede o entrambi sotto l’influenza del freddo o senza una causa apparente. Ci sono solo due casi che descrivono il RP nei bambini. Entrambi questi bambini si sono presentati a 5 mesi di età con una malattia grave e hanno richiesto un trattamento con vasodilatatori. Un paziente riportato da Sayre ha inizialmente presentato un coinvolgimento predominante del piede destro. I suoi sintomi erano unifasici e sono durati per 72 ore prima della presentazione. All’età di 9 mesi, ha mostrato un coinvolgimento anche delle dita. Un neonato descritto da Krigel et al. ha presentato un’acrocianosi delle dita dei piedi per 3 giorni prima del ricovero e ha mostrato un classico RP con cambiamenti di colore trifasici. Il bambino ha progredito fino allo sviluppo di una gangrena digitale. Questo paziente è morto all’età di 8 mesi a causa di un collasso vasomotorio. I suoi studi autoptici hanno rivelato la diagnosi di PAN sostenendo così il RP secondario come causa di fondo della sua acrocianosi. Il nostro paziente si è presentato in età più precoce con sintomi lievi, ma la sua cianosi è durata per quasi 48-72 ore, come in questi due casi. Poiché gli APLA transitori sono stati descritti nelle donne incinte, il nostro lavoro iniziale si è concentrato sulla valutazione di lui e di sua madre per questi anticorpi per escludere il trasferimento transplacentare di questi anticorpi che contribuiscono alla presentazione clinica.
Il nostro paziente è stato valutato per i fattori di rischio genetici di trombosi a causa delle preoccupazioni per la trombosi unilaterale alla sua presentazione e la storia familiare di infarti in giovane età. Era omozigote per la mutazione MTHFR C677T. La mutazione MTHFR può essere associata a iperomocisteinemia e alti livelli di omocisteina hanno dimostrato di essere associati a diminuzione della vasodilatazione sia in modelli animali che nell’uomo. Sulla stessa nota, i pazienti con RP hanno dimostrato di avere elevati livelli di omocisteina rispetto ai controlli normali. Nel nostro caso i livelli di omocisteina del paziente erano normali, rendendo questa un’eziologia meno probabile per la sua RP. Tuttavia, se la mutazione MTHFR di per sé gioca un ruolo diretto nell’instabilità vascolare è ancora da chiarire.
Il nostro paziente è stato anche valutato per cause sistemiche di cianosi centrale come la metemoglobinemia e la cardiopatia cianotica congenita. Generalmente questa valutazione non è richiesta per i bambini con acrocianosi unilaterale. Tuttavia, l’ansia materna e l’incapacità di fornire una prognosi a lungo termine di questo bambino hanno costretto il team medico ad eseguire la valutazione estesa. Anche se durante i due anni di follow-up, non c’era alcuna indicazione di altri disturbi che potrebbero essere causali per lo sviluppo della RP, è possibile che in futuro la sua condizione sottostante possa diventare clinicamente evidente.
La gestione della RP è generalmente di supporto e si basa sulla sua diagnosi accurata. Le forme lievi di RP primaria possono essere controllate da approcci non farmacologici come evitare l’esposizione al freddo o allo stress emotivo. Nei casi da moderati a gravi, è necessaria una terapia vasodilatatrice che includa i calcio-antagonisti, sia sistemici che topici, per alleviare il vasospasmo. Raramente sono state utilizzate, con successo variabile, infusioni di prostaciclina, agenti antipiastrinici e terapie antitrombotiche.
La chirurgia è riservata ai casi estremi e generalmente comporta la simpatectomia digitale. Nelle forme gravi del disturbo, l’infusione endovenosa di prostaciclina così come gli antagonisti del recettore dell’endotelina-1 e gli inibitori specifici della fosfodiesterasi-5 stanno emergendo come trattamento di scelta. Gli agenti sperimentali per il trattamento della RP includono i bloccanti selettivi del recettore adrenergico alfa-2c, gli inibitori della protein tirosina chinasi e della Rho-chinasi, così come il peptide legato al gene della calcitonina. Nei pazienti con RP secondaria, il trattamento della malattia sottostante è fondamentale per controllare gli episodi di RP.