Inibitori della ricaptazione tripla: Cosa aspettarsi dai ‘mega-antidepressivi’
I primi inibitori della ricaptazione tripla sono almeno diversi anni dall’approvazione, ma questa nuova classe di antidepressivi rappresenta una strategia intrigante per il trattamento della depressione. Diverse aziende farmaceutiche stanno sviluppando questi composti, con almeno uno in fase III studi clinici.
Aggiungere un componente di ricaptazione della dopamina al blocco della ricaptazione della serotonina e noradrenalina potrebbe risultare in un antidepressivo con un più rapido inizio di azione, maggiore efficacia e meno effetti collaterali. Questo articolo aggiorna ciò che è noto sugli inibitori della ricaptazione tripla e suggerisce il loro ruolo potenziale tra gli antidepressivi di prima linea e nel trattamento di pazienti che non hanno risposto adeguatamente agli agenti esistenti.
Ruolo delle monoammine nella depressione
La remissione – l’assenza di segni e sintomi della depressione – è l’obiettivo ottimale nel trattamento della depressione. I pazienti che non raggiungono questo obiettivo hanno maggiori probabilità di ricadere e di ricadere più rapidamente di quelli i cui sintomi sono trattati fino alla remissione. I tassi di risposta incompleta e l’insorgenza ritardata dell’azione limitano l’efficacia degli antidepressivi disponibili (Box).1-6
Box
Risposta antidepressiva. Si stima che dal 60% al 70% dei pazienti depressi risponda agli antidepressivi, ma solo dal 20% al 40% raggiunge la remissione; il 15% dei pazienti depressi non risponde a nessun antidepressivo disponibile.1,2
L’insorgenza ritardata dell’azione con la maggior parte degli antidepressivi significa che la depressione non migliora sensibilmente per almeno 1 settimana e tipicamente 3 settimane o più.3,4 Molti pazienti rimangono notevolmente compromessi durante questo “ritardo terapeutico” e possono percepire che il farmaco non li sta aiutando con segni e sintomi come:
- umore triste persistente
- diminuzione dell’interesse per le attività piacevoli (anedonia)
- cambi nel peso corporeo o nell’appetito
- modifiche nei modelli di sonno
- difficoltà a pensare o concentrarsi
- sensazioni di inutilità o senso di colpa
- bassa energia, affaticamento, o aumento dell’agitazione
- pensieri ricorrenti di morte o suicidio
- poca autostima.
I nuovi antidepressivi come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, gli inibitori selettivi della ricaptazione della norepinefrina e gli inibitori della ricaptazione della serotonina/norepinefrina sono generalmente meglio tollerati e più facili da usare dei triciclici e degli inibitori delle monoaminoossidasi. Anche i più recenti antidepressivi possono causare effetti collaterali come aumento di peso e disfunzioni sessuali, tuttavia, e potrebbero non essere più efficaci dei vecchi antidepressivi.5,6
Ipotesi della monoammina. Anche se la precisa fisiopatologia della depressione non è chiara, la disfunzione della neurotrasmissione delle monoamine è stata un’ipotesi centrale nella ricerca sulla depressione per decenni. Questa ipotesi si basa in parte sulle osservazioni che gli antidepressivi alterano la neurotrasmissione monoaminica attraverso effetti farmacologici acuti alla sinapsi.
Tre meccanismi principali spiegano le azioni acute degli antidepressivi sulle monoammine:
- inibizione della monoamino ossidasi, l’enzima che degrada la serotonina, la noradrenalina e la dopamina
- blocco della ricaptazione dei neurotrasmettitori attraverso il legame con i trasportatori
- antagonismo dei recettori presinaptici dei neurotrasmettitori, con conseguente aumento del rilascio dei neurotrasmettitori.4
La maggior parte degli antidepressivi agisce aumentando la disponibilità sinaptica di serotonina (come la fluoxetina e la paroxetina); norepinefrina (come la reboxetina); norepinefrina e serotonina (come la duloxetina e la venlafaxina); o norepinefrina, serotonina e dopamina (come la fenelzina). Sebbene controversi, alcuni dati clinici suggeriscono che gli antidepressivi che elevano i livelli sinaptici sia di norepinefrina che di serotonina hanno un’efficacia maggiore e tassi di remissione più alti rispetto agli antidepressivi che sono selettivi per la norepinefrina o la serotonina.7
Gli inibitori della monoammino ossidasi (MAOI) – gli unici antidepressivi disponibili noti per elevare i livelli sinaptici di noradrenalina, serotonina e dopamina – sono raccomandati per l’uso in pazienti resistenti al trattamento, opportunamente selezionati.8 La meta-analisi dei dati degli studi clinici suggerisce che gli IMAO come la fenelzina sono particolarmente efficaci nei pazienti ambulatoriali con caratteristiche depressive atipiche.9 Anche così, l’utilità clinica degli IMAO è limitata dal loro potenziale di gravi interazioni farmaco-farmaco.
Altri meccanismi. Poiché le azioni sinaptiche degli antidepressivi disponibili sulla neurotrasmissione monoaminica si verificano entro poche ore dalla somministrazione, il ritardo di diverse settimane nell’inizio dell’azione terapeutica suggerisce che la disfunzione monoaminica potrebbe non essere la sola responsabile della fisiopatologia della depressione. Recenti indagini suggeriscono che l’uso cronico di antidepressivi potrebbe causare alterazioni nell’espressione genica, nella plasticità neuronale e nelle vie di segnalazione a valle che sono alla base dell’effetto terapeutico.10
Anche così, i farmaci che mirano alla serotonina, alla noradrenalina e alla dopamina rimangono i pilastri della farmacoterapia della depressione.
Inibitori del triplo reuptake
Sono allo studio nuovi antidepressivi che non implicano un’azione diretta sulle monoammine (Tabella 1). Diverse classi di composti, come gli antagonisti dei recettori delle neurochinine e dei glucocorticoidi, sono riportati in studi clinici di fase III, con approvazione prevista entro 5 anni.11
Tabella 1
Meccanismi di antidepressivi selezionati in sviluppo
| Classe di farmaci/bersaglio | Meccanismo d’azione proposto |
|---|---|
| Inibitori della ricaptazione tripla | Blocco della serotonina, norepinefrina e dopamina |
| Antagonisti del CRF1 | Bloccano i recettori per il fattore di rilascio della corticotropina; regolano l’asse HPA |
| Antagonisti del recettore NK | Bloccano il recettore della sostanza P; offrono proprietà antidepressive/ansiolitiche |
| Farmaci che agiscono sul glutammato | Bloccano o modulano il recettore NMDA |
| Anti-glucocorticoidi | Bloccano i recettori dei glucocorticoidi; modulano il feedback dell’asse HPA |
| trasduzione del segnale cAMP | Aumenta i livelli di cAMP; può influenzare la neuroplasticità |
| cAMP: Adenosina monofosfato ciclico | |
| CRF: Corticotropin releasing factor | |
| HPA: Hypothalamic-pituitary-adrenal (axis) | |
| NK: Neurokinin | |
| NMDA: N-metil-D-aspartato | |
Anche così, molte strategie rimangono concentrate sul colpire direttamente i circuiti monoaminergici perché questo meccanismo d’azione è convincente e comprensibile. Tra questi ci sono agenti che dovrebbero raggiungere il mercato entro il 2010