Insulin Detemir
2.15.10 Insulin
La parte endocrina del pancreas produce e secerne insulina, glucagone e somatostatine. Di importanza clinica è soprattutto il disturbo della produzione di insulina. Il glucagone è importante per la regolazione inversa nell’ipoglicemia.
Durante la gravidanza, la sensibilità insulinica cambia: durante l’ottava-dodicesima settimana, c’è una maggiore sensibilità insulinica con un rischio maggiore di ipoglicemia, mentre nella seconda metà della gravidanza, la sensibilità insulinica diminuisce. Quindi, la terapia insulinica deve essere costantemente adattata alle mutevoli esigenze dell’alterato metabolismo del glucosio in gravidanza. Subito dopo il parto, la sensibilità insulinica originale ritorna alla normalità. Quindi, il GDM scompare.
L’insulina umana, al contrario degli antidiabetici orali, non attraversa la placenta. Un migliore controllo della glicemia e vantaggi per le condizioni del neonato possono essere raggiunti se viene dato un regime di dosaggio di insulina intensificato con almeno tre iniezioni giornaliere di insulina a breve durata d’azione pre-prandiale, magari completate da una dose di insulina a lunga durata d’azione durante la notte, o quando viene usata una pompa di insulina. Se questo non è possibile per le donne con diabete di tipo 2 o GDM, può valere la pena considerare una terapia intensificata convenzionale, cioè separare la somministrazione di insulina basale e prandiale o anche di insulina mista con una proporzione sufficiente di insulina a breve durata d’azione.
L’ampia esperienza con la terapia sostitutiva con insulina umana nelle donne diabetiche in gravidanza non dà indicazioni di effetti embriotossici o teratogeni. Questo vale anche per le alte dosi di insulina, che sono spesso necessarie nel terzo trimestre, a causa dell’elevata resistenza all’insulina come risultato di sovrappeso e obesità nelle donne incinte con diabete di tipo 2. Pertanto, l’insulina umana, per la quale sono disponibili 25 anni di buona esperienza in tutto il mondo, è il farmaco di prima scelta per le donne incinte.
Per molti anni, ci sono stati analoghi dell’insulina: l’insulina lispro a breve durata d’azione, l’insulina aspart e l’insulina glulisin, nonché l’insulina glargine a lunga durata d’azione e l’insulina detemir. I requisiti degli analoghi dell’insulina, oltre a un buon controllo glicemico, sono che non possono attraversare la placenta, non provocano quasi nessuna produzione di anticorpi e hanno solo una minima attività IGF-I, un parametro per la promozione della retinopatia. L’insulina lispro e l’insulina aspart raggiungono concentrazioni plasmatiche di picco doppie nella metà del tempo dell’insulina normale e possono, quindi, essere iniettate immediatamente prima di mangiare.
L’insulina lispro è stata studiata abbastanza bene in quasi 1.000 gravidanze, in gran parte in studi retrospettivi o prospettici più piccoli (es. Durnwald 2008, Scherbaum 2002). Tuttavia, attualmente non sono disponibili controlli (ad esempio Wyatt 2005, Garg 2003, Masson 2003). Non è stato osservato un aumento del tasso di malformazioni congenite (es. Lapolla 2008, Wyatt 2005). Il raggiungimento del controllo del glucosio con insulina lispro è paragonabile a quello dell’insulina umana. L’aggravamento della retinopatia diabetica con l’insulina lispro non è stato ancora osservato, ma non è stato nemmeno sufficientemente studiato (ad esempio Loukovaara 2003, Persson 2002, Buchbinder 2000). La produzione di anticorpi all’insulina con il trattamento con insulina lispro e insulina umana è ugualmente bassa.
L’esperienza con l’insulina aspart è più completa in quanto non ci sono solo piccoli studi con disegni diversi, ma anche uno studio multicentrico randomizzato europeo di 322 diabetiche incinte, che hanno ricevuto o insulina aspart o insulina umana mantenendo la sostituzione basale con insulina ad azione lunga o ritardata. Non ci sono state differenze significative nel tasso di ipoglicemia, nei livelli di HbA1c e nella progressione della retinopatia (Mathiesen 2007). C’era una leggera tendenza nel gruppo aspart a meno aborti spontanei e nascite premature. Inoltre, l’insulina aspart è stata associata in 157 donne incinte a livelli ematici di glucosio postprandiale più bassi e a meno episodi di ipoglicemia rispetto a 165 donne incinte trattate con insulina umana (Kinsley, 2007) Il tasso di malformazioni, la mortalità perinatale e lo stato dei neonati erano simili (Hod 2008, Kinsley 2007). In un sottogruppo di 97 donne, sono state effettuate misurazioni comparative degli anticorpi specifici dell’insulina aspart o dell’insulina umana nella madre e nel sangue cordonale. Inoltre, in entrambe le coorti, è stata effettuata una ricerca degli anticorpi cross-reattivi rilevanti nelle madri e nel sangue del cordone ombelicale ed è stata determinata una correlazione tra la concentrazione di questi anticorpi nella madre e nel sangue del cordone. Non sono state osservate differenze significative tra insulina aspart e insulina umana (McCance 2008). Risultati simili sono stati trovati in un piccolo studio di Pettitt (2007). L’insulina aspart è specificamente approvata per la gravidanza.
Non c’è esperienza disponibile sull’insulina glulisina (Lambert 2013).
Anche se è disponibile una serie di piccoli studi o serie di casi retrospettivi sulla tolleranza dell’insulina glargine durante la gravidanza, che coinvolgono un totale di circa 650 donne incinte, l’esperienza non è sufficiente. Spesso si tratta di serie di casi retrospettivi senza controlli (es. Henderson 2009); i disegni dei (piccoli) studi comparativi sono molto diversi. Uno studio caso-controllo su 64 donne incinte (20 con diabete di tipo 1 e 44 con GDM), tra le quali la metà aveva iniettato insulina glargine o insulina umana ad azione intermedia nel terzo trimestre, non ha mostrato differenze significative rispetto alle complicazioni neonatali, alla macrosomia e all’ipoglicemia (Price 2007). Un piccolo studio prospettico di coorte (Negrato 2010) su 56 donne trattate e uno studio su 52 donne incinte (Fang 2009) trattate con insulina glargine sono giunti a conclusioni simili che non c’è differenza tra insulina glargine e insulina NPH per quanto riguarda l’esito della gravidanza. Un recente studio prospettico su 46 donne trattate con insulina glargine rispetto all’insulina detemir non ha trovato alcuna differenza nel controllo glicemico e nell’esito della gravidanza (Callesen 2013). Anche una meta-analisi su 331 donne incinte trattate con insulina clargine rispetto a 371 donne incinte trattate con insulina NPH non ha trovato alcuna differenza negli esiti della gravidanza (Pollex 2011). Nessuno studio è stato in grado di confutare le precedenti indicazioni che la retinopatia può peggiorare quando l’insulina glargine viene somministrata durante la gravidanza (Gallen 2008).
L’esperienza con l’insulina detemir è limitata. Ci sono serie di casi retrospettivi con 10 donne incinte che avevano il diabete mellito di tipo 1, dopo una terapia continua con insulina detemir, da cui non si è potuto dedurre né un rischio speciale né una maggiore sicurezza della terapia durante la gravidanza (Lapolla 2009). Il recente studio prospettico di Callesen (2013) su 67 donne trattate durante la gravidanza con insulina detemir non ha descritto alcuna differenza rispetto al trattamento con insulina glargine.
Raccomandazione
Il diabete mellito di tipo 1 deve essere ben controllato con insulina prima della gravidanza. L’insulina umana è il farmaco di scelta. Una donna che è in buon controllo con insulina lispro o insulina aspart non deve essere cambiata durante la gravidanza. Gli analoghi a lunga durata d’azione, tuttavia, dovrebbero essere interrotti e sostituiti. Le donne incinte con diabete di tipo 2 o GDM, che non possono essere adeguatamente trattate con la dieta, dovrebbero essere messe sotto insulina umana. Inoltre, con livelli di zucchero nel sangue a una soglia critica e macrosomia fetale, la terapia insulinica dovrebbe essere istituita. Nelle donne incinte che hanno già richiesto l’insulina, la necessità può aumentare notevolmente. Per il controllo della terapia, dovrebbe essere utilizzata anche la biometria a ultrasuoni del feto in crescita. Poiché i glucocorticoidi e i tocolitici limitano la tolleranza ai carboidrati della madre, sono consigliabili controlli metabolici particolarmente attenti quando si somministrano questi farmaci.