La storia della tripanosomiasi africana
I primi tempi moderni
Nei primi tempi moderni, la storia della tripanosomiasi africana umana è strettamente legata alla tratta degli schiavi. I primi resoconti sulla malattia del sonno provenivano dai medici di bordo e dagli ufficiali medici che lavoravano per le compagnie della tratta degli schiavi. Poiché la malattia del sonno causava sempre più perdite, gli armatori e i commercianti di schiavi fecero pressione sui loro medici di bordo per indagare su questa malattia inquietante. Nel 1734, il chirurgo navale inglese John Aktins (1685-1757) pubblicò il primo accurato rapporto medico sulla malattia del sonno africana. Tuttavia, mentre Aktins descrisse solo i sintomi neurologici della fase avanzata della malattia del sonno, il medico inglese Thomas Winterbottom (1766-1859) pubblicò nel 1803 un rapporto che si riferiva al segno caratteristico delle ghiandole linfatiche gonfie lungo la parte posteriore del collo nella fase iniziale della malattia. Egli menzionò anche che questo sintomo era conosciuto molto tempo fa dai commercianti di schiavi arabi che si astenevano dall’acquistare schiavi con questo segno. Anche se nel corso del 19° secolo, i rapporti sulla malattia del sonno aumentarono e la tripanosomiasi africana umana divenne una malattia ben riconosciuta, nessuno aveva una vera idea sulla natura della malattia.
Scoperta del complesso mosca tse-trypanosoma
È stato il missionario ed esploratore scozzese David Livingston (1813-1875) a suggerire per primo che la nagana è causata dalla puntura della mosca tse-tse. Nel 1852, riportò la comparsa di una malattia nelle valli dei fiumi Limpopo e Zambesi, così come sulle rive dei laghi Nyasa e Tanganica, da cui tutti i bovini che portava morirono dopo essere stati morsi dalle mosche tse-tse. Tuttavia, ci vollero altri 40-50 anni prima che i tripanosomi fossero identificati come gli agenti causali della nagana e della malattia del sonno. Nel 1895, il patologo e microbiologo scozzese David Bruce (1855-1931) (Fig. 2) scoprì T. brucei come causa della tripanosomiasi bovina (nagana bovina). La prima osservazione inequivocabile dei tripanosomi nel sangue umano fu fatta dal chirurgo coloniale britannico Robert Michael Forde (1861-1948) nel 1901 quando esaminò un capitano di nave a vapore in Gambia. Egli pensò inizialmente che gli organismi che aveva trovato fossero vermi, ma il medico inglese Joseph Everett Dutton (1874-1905) li identificò come tripanosomi pochi mesi dopo e propose nel 1902 il nome della specie Trypanosoma gambiense (ora T. b. gambiense). Nello stesso anno, il medico e patologo italiano Aldo Castellani (1878-1971) trovò i tripanosomi nel liquido cerebrospinale di pazienti affetti da malattia del sonno e suggerì che essi causassero la malattia del sonno. Un anno dopo, Bruce fornì la prova definitiva che la malattia del sonno è trasmessa dalla mosca tse-tse. A quel tempo, tuttavia, credeva che i tripanosomi fossero trasmessi meccanicamente dalle mosche tse-tse. Fu il chirurgo militare tedesco Friedrich Karl Kleine (1869-1951) a dimostrare nel 1909 la trasmissione ciclica del T. brucei nelle mosche tse-tse. Questo spinse Bruce a cambiare la sua opinione originale di trasmissione meccanica dei tripanosomi, e invece descrivere il ciclo completo di sviluppo dei parassiti all’interno del loro ospite insetto. Nel frattempo, le altre due specie di tripanosomi patogeni per gli animali T. congolense e T. vivax furono scoperte nel 1904 e nel 1905 dal medico belga Alphonse Broden (1875-1929) e dal medico navale tedesco Hans Ziemann (1865-1905), rispettivamente. La seconda specie di tripanosoma patogeno per l’uomo, T. rhodesiense (ora T. b. rhodesiense), fu infine recuperata nel 1910 dai parassitologi John William Watson Stephens (1865-1946) e Harold Benjamin Fantham (1876-1937) .
Sir David Bruce (1855-1931). Il batteriologo scozzese identificò T. brucei come l’agente eziologico della malattia di Nagana.
Epidemie e controllo della malattia
Nel XX secolo, l’Africa vide tre gravi epidemie di malattia del sonno. La prima iniziò nel 1896 e durò fino al 1906, e colpì soprattutto l’Uganda e il Congo. Fu un’epidemia devastante con 300.000 e 500.000 persone che si stima siano morte nel bacino del Congo e nel centro di Busoga in Uganda e Kenya, rispettivamente. Gli effetti disastrosi dell’epidemia preoccuparono a tal punto le amministrazioni coloniali che inviarono missioni scientifiche per studiare la malattia (vedi sopra) e sviluppare una cura. Il medico francese Charles Louis Alphonse Laveran (1845-1922) e il biologo francese Félix Mesnil (1868-1938) furono i primi a segnalare nel 1902 che l’arsenito di sodio era efficace negli animali da laboratorio infetti. Nel 1904, il medico canadese Harold Wolferstan Thomas (1875-1931) e il medico e zoologo austriaco Anton Breinl (1880-1944) pubblicarono un articolo che informava che il farmaco arsenicale atoxyl poteva curare gli animali infettati sperimentalmente. Si pensava che fosse migliore di qualsiasi altro composto arsenicale testato finora e relativamente atossico (da cui il nome). Tuttavia, il medico tedesco Robert Koch (1843-1910), che studiò l’attività tripanocida dell’atoxil su pazienti affetti da malattia del sonno nelle isole Ssese situate a nord-ovest del lago Vittoria, scoprì che il farmaco non era affatto atossico; su 1622 pazienti trattati con atoxil, Koch osservò 22 casi di atrofia del nervo ottico con cecità completa. Nel 1907, Koch informò lo scienziato tedesco Paul Ehrlich (1854-1915) di queste complicazioni e gli consigliò di migliorare il farmaco atossile. Già nel 1904 Ehrlich si era interessato alla chemioterapia della tripanosomiasi e aveva sviluppato il colorante rosso trypan, che si dimostrò sia curativo che profilattico per il T. equinum (una specie di tripanosomi che causa il Mal de Caderas nei cavalli dell’America centrale e meridionale) nei topi ma non per il T. brucei. Alla fine, fu l’ex assistente di Ehrlich, Wilhelm Roehl (1881-1929), che nel 1916, con l’aiuto di un piccolo team di chimici e della società chimica e farmaceutica tedesca Bayer, sviluppò il primo farmaco efficace per il trattamento della malattia del sonno. Il composto, Bayer 205, (più tardi chiamato suramin) è ancora in uso nella terapia delle infezioni da T. b. rhodesiense allo stadio iniziale. Un anno prima, il chimico americano Walter A. Jacobs (1883-1967) e l’immunologo americano Michael Heidelberger (1888-1991) scoprirono l’organo-arsenale tryparsamide. Questo fu il primo farmaco a trattare la malattia del sonno all’ultimo stadio da solo, o in combinazione con la suramina, e fu anche impiegato nel trattamento della tripanosomiasi animale. Entrambi i farmaci hanno contribuito a combattere la seconda grande epidemia di malattia del sonno che è iniziata in un certo numero di paesi africani nel 1920 e si è spenta alla fine degli anni ’40 (Fig. 3). Un’altra importante misura per il controllo dell’epidemia di malattia del sonno del 1920 fu l’introduzione di squadre mobili. Questo metodo di individuazione sistematica dei casi e di trattamento con l’obiettivo di eliminare il serbatoio del parassita fu suggerito dal chirurgo militare francese Eugène Jamot (1879-1937). Nel 1926, dopo una lunga opposizione da parte dei suoi superiori a Parigi, Jamot fu autorizzato a istituire un servizio speciale in Camerun che dimostrò l’efficacia del suo approccio; in 11 anni i livelli di prevalenza della malattia del sonno diminuirono dal 60% nel 1919 allo 0,2-4,1% nel 1930. Successivamente, altre potenze coloniali introdussero il metodo delle squadre mobili per il controllo della malattia del sonno T. b. gambiense. Altri approcci al controllo della tripanosomiasi africana furono il controllo dei vettori, il controllo del serbatoio dell’ospite e la distruzione della selvaggina. Il controllo dei vettori era già stato introdotto nel 1910 e comprendeva l’uso di trappole di diversa concezione e l’eliminazione dei cespugli. Tra il 1920 e il 1940, il controllo dell’ospite serbatoio e la distruzione della selvaggina, che è stato praticato principalmente in Africa orientale su raccomandazione di Bruce, ha portato ad una riduzione significativa, ma mai allo sterminio, della popolazione della mosca tse-tse. Un terzo farmaco per il trattamento dello stadio iniziale della malattia del sonno T. b. gambiense, la pentamidina, fu sviluppato dal chimico inglese Arthur James Ewins (1882-1958) della casa farmaceutica May and Baker nel 1937. Con la scoperta delle sue proprietà insetticide nel 1939, il DDT fu usato dal 1949 nella speranza di liberare ampie parti delle aree endemiche dalla mosca tse-tse. Sempre nel 1949, il melarsoprol arsenicale, sviluppato dal patologo, microbiologo e chimico svizzero Ernst Friedheim (1899-1989), fu introdotto per il trattamento della tripanosomiasi africana umana in fase avanzata. È stato il primo ed è ancora l’unico farmaco efficace per la malattia del sonno da T. b. rhodesiense in fase avanzata. Dagli anni ’50, diversi farmaci sono diventati disponibili per la chemioterapia della tripanosomiasi animale. Questi includono i derivati fenantridinici omidio bromuro (Ethidium®, Novidium®) e isometamidio cloruro (Samorin®, Trypamidium®), il derivato aminoquinaldico chinapyramina (Anthrycid®) e la diamidina aromatica diminazene aceturato (Berenil®). Alla fine, l’impiego combinato della chemioterapia, l’individuazione sistematica dei casi e il controllo dei vettori portò a una drastica riduzione dell’incidenza della malattia del sonno all’inizio degli anni ’60 (Fig. 3).
Numero di casi riportati di malattia del sonno e popolazione esaminata, 1939-2004. Colonne grigie, numero di casi segnalati; cerchi neri, popolazione sottoposta a screening. Dati derivati da .
Altri fattori che hanno influenzato l’epidemiologia della malattia del sonno nella prima metà del secolo scorso sono le condizioni socio-economiche create durante la colonizzazione dell’Africa. Un esempio eccellente è l’epidemia di malattia del sonno nel distretto nord-centrale di Uele dell’ex Congo belga, ora noto come Repubblica Democratica del Congo. La colonizzazione di questa regione nel primo decennio del XIX secolo fu prolungata e brutale. Un gran numero di persone furono sfollate e molte di loro sperimentarono la carestia. Questo creò un ambiente ideale per la diffusione della malattia e la malattia del sonno divenne sempre più radicata ed epidemica in questa regione nei 15 anni successivi. Non fu fino alla metà degli anni ’20 che i servizi medici furono introdotti nel distretto di Uele dalle potenze coloniali. Cinque anni dopo, l’epidemia era sotto controllo grazie, come sostenuto dalle autorità belghe, agli interventi medici. Tuttavia, i miglioramenti nella nutrizione e nell’igiene hanno probabilmente avuto tanto a che fare con il declino della malattia del sonno quanto gli interventi medici. Entro gli anni ’30, molte persone nel Congo belga non soffrirono più di un’intensa perturbazione sociale ed economica e impararono a far fronte meglio alle regole e ai controlli delle potenze coloniali, mentre i belgi allo stesso tempo cessarono la loro pratica di ingegneria sociale di brusca risistemazione di intere comunità.
Entro la metà degli anni ’60, la maggior parte dei paesi endemici della tripanosomiasi divenne indipendente e non fu più sostenuta dalle loro ex potenze coloniali. All’indomani della decolonizzazione, molti paesi africani hanno sperimentato l’instabilità politica e la rovina economica con un effetto disastroso sui servizi sanitari. Dopo un decennio di bassa endemicità, il controllo della tripanosomiasi non era più una priorità. Di conseguenza, i programmi di controllo sono stati interrotti e lo screening della popolazione è sceso a un numero molto piccolo di persone (Fig. 3). Le preoccupazioni per l’effetto ambientale del DDT portarono alla messa al bando dell’insetticida nel controllo dei vettori di malattie in tutto il mondo negli anni ’70. Il risultato di tutto questo è stato che dalla metà degli anni ’70 c’è stato un costante aumento del numero di casi di malattia del sonno riportati (Fig. 3) . Questo fu l’inizio della terza e più recente epidemia di malattia del sonno del 20° secolo, che colpì principalmente l’Angola, il Congo, il Sudan meridionale e il distretto del Nilo occidentale dell’Uganda. La situazione rimase invariata fino al 1990, quando l’eflornitina (DL-α-difluorometilornitina, DFMO), un inibitore selettivo della decarbossilasi dell’ornitina, fu introdotto per il trattamento della malattia del sonno T. b. gambiense in fase avanzata. L’eflornitina è stata inizialmente sviluppata dagli scienziati del Merrell Research Institute di Strasburgo per il trattamento del cancro, ma è stata poi trovata un efficace agente terapeutico contro la T. b. gambiense. Anche se il regime di somministrazione è rigoroso e difficile, l’eflornitina è stata una gradita alternativa al trattamento con melarsoprol, in quanto meno tossica.
Sviluppi recenti e situazione attuale
Al volgere del millennio, la portata della malattia del sonno aveva quasi raggiunto, ancora una volta, i livelli delle epidemie viste all’inizio del secolo (Fig. 3) . La situazione peggiorò ulteriormente quando la produzione di eflornitina fu interrotta e quella di melarsoprol rischiò di essere interrotta. Fortunatamente, nel 2001 l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha raggiunto un accordo con le compagnie farmaceutiche Aventis (ora Sanofi-Aventis) e Bayer AG per fornire gratuitamente i farmaci per la malattia del sonno ai paesi endemici. L’organizzazione umanitaria Médicins Sans Frontières fu incaricata della distribuzione dei farmaci. Nel 1997, la sorveglianza è stata rafforzata e dal 1998 il numero di nuovi casi è diminuito costantemente (Fig. 3). Attualmente, si stima che il numero di pazienti infetti sia compreso tra 50.000 e 70.000. Nel 2001, l’Organizzazione dell’Unità Africana (OUA) ha lanciato una nuova iniziativa, la Campagna Pan Africana di Eliminazione della Tse-tse e della Tripanosomiasi (PATTEC) per eliminare la mosca tse-tse dall’Africa. E’ stato pianificato di impiegare un approccio a livello di area utilizzando trappole con odore, bersagli trattati con insetticidi e versatori e irrorazione aerea a bassissimo volume di insetticidi per ridurre la popolazione della mosca tse-tse, e infine la tecnica del maschio sterile per garantire l’eliminazione totale della specie bersaglio Glossina. La tecnica del maschio sterile è stata utilizzata con successo nell’eradicazione della mosca tse-tse e quindi della tripanosomiasi sull’isola di Zanzibar nel 1997. Tuttavia, a differenza del progetto di Zanzibar, che ha funzionato perché era su un’isola (area isolata di 1.651 km2) infestata da una sola specie di mosca tse-tse, l’iniziativa PATTEC ha a che fare con una vasta area dell’Africa sub-sahariana (~10 milioni di km2) abitata da almeno 7 diverse specie di Glossina riconosciute come vettori per la trasmissione della malattia del sonno. Pertanto, molti scienziati sono scettici sul fatto che il progetto PATTEC avrà successo, dato che simili campagne di eradicazione sono fallite in passato perché le aree infestate dalla mosca tse-tse non potevano essere isolate. Gli enormi costi associati al progetto di eradicazione sono anche una preoccupazione poiché la maggior parte dei paesi coinvolti appartengono ai paesi poveri più pesantemente indebitati del mondo.
L’unico nuovo candidato farmaco attualmente in sviluppo per il trattamento della malattia del sonno è la diamidina pafuramidina (DB289). Nel gennaio 2007, la pafuramidina ha completato l’arruolamento per gli studi clinici di fase III nella Repubblica Democratica del Congo e in Angola, che è il passo finale prima che il composto possa essere registrato come farmaco contro la tripanosomiasi africana umana. In caso di successo, la pafuramidina sarebbe il primo trattamento disponibile per via orale per la malattia del sonno allo stadio iniziale. Un altro approccio per migliorare il trattamento della malattia del sonno è lo sviluppo di una terapia combinata. Attualmente, il farmaco contro la malattia di Chagas, il nifurtimox, viene testato in combinazione con il melarsoprol o l’eflornitina in uno studio clinico randomizzato in Uganda.
C’è anche un urgente bisogno di strumenti accurati per la diagnosi della tripanosomiasi africana umana. I test esistenti per la diagnosi non sono abbastanza sensibili e specifici, a causa del caratteristico basso numero di parassiti trovati nel sangue dei pazienti affetti da malattia del sonno. Pertanto, la Foundation for Innovative New Diagnostics (FIND) e l’OMS hanno lanciato, nel 2006, una nuova iniziativa per lo sviluppo di nuovi test diagnostici per sostenere il controllo della malattia del sonno. Si prevede che il nuovo test consentirà di individuare precocemente i casi e di semplificare la stadiazione, migliorando così la gestione della malattia e sostenendo l’eliminazione della malattia del sonno come problema di salute pubblica.