La vasectomia è una causa di cancro alla prostata?

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La vasectomia è una causa di cancro alla prostata?

Utilizzando uno studio nazionale di 2,1 milioni di uomini danesi, Husby et al. (1) riportano in questo numero del Journal l’ultima scoperta epidemiologica su vasectomia e cancro alla prostata. Gli uomini che si sono sottoposti a vasectomia avevano un rischio maggiore del 15% di cancro alla prostata in generale (intervallo di confidenza al 95% = 1,10-1,20), con associazioni simili per i tumori in stadio avanzato e non avanzato. Lo studio è notevole per le sue dimensioni, includendo 26.238 casi (2137 esposti) e l’uso di registri di cancro per il follow-up a lungo termine e il completo accertamento dei casi. Questo rapporto probabilmente continuerà il dibattito se l’associazione osservata in questo e in altri studi ben condotti supporta un’associazione causale tra vasectomia e cancro alla prostata, o se spiegazioni alternative sono alla base dell’aumento del rischio.

È utile considerare le sfide uniche che gli studi epidemiologici sul cancro alla prostata devono affrontare a causa delle caratteristiche cliniche della malattia. Esiste un’eterogeneità biologica nella propensione dei tumori della prostata a metastatizzare. Come corollario, l’interpretazione del cancro alla prostata incidente complessivo come endpoint varia perché dipende dalla proporzione relativa di tumori potenzialmente letali rispetto a quelli indolenti in una popolazione di studio. Poiché l’associazione tra fattori di rischio e cancro alla prostata varia in base alle caratteristiche cliniche del tumore (2), è essenziale esaminare le associazioni dei fattori di rischio in base allo stadio del cancro alla prostata, al grado e alla malattia letale (3).

Lo screening con antigene prostatico specifico (PSA) ha ulteriormente complicato gli studi epidemiologici sul cancro alla prostata (3). Prima dello screening con PSA, una parte sostanziale degli uomini veniva diagnosticata con un cancro alla prostata in fase avanzata. Dall’inizio dello screening negli anni ’90, c’è stato uno spostamento in modo che la maggior parte dei tumori diagnosticati sono indolenti e a basso rischio. Nello studio danese, il 31% dei casi era in stadio avanzato alla diagnosi, e come tale, l’associazione tra vasectomia e cancro alla prostata in generale giustifica una diversa interpretazione rispetto agli studi condotti durante l’era del PSA.

Lo screening può avere un profondo effetto di confusione. Gli uomini che si sottopongono regolarmente allo screening partecipano anche a una serie di comportamenti più sani. Lo stesso screening è fortemente legato ad una maggiore possibilità di una diagnosi di cancro alla prostata, ma – nel tempo – ad un minor rischio di malattia letale. Gli uomini che si sottopongono a vasectomia hanno maggiori probabilità di sottoporsi regolarmente allo screening (4,5), sostenendo il potenziale di un notevole confondimento se la frequenza dello screening non è sufficientemente controllata. Lo studio attuale mancava di dati sullo screening del PSA, anche se gli autori notano che gli uomini danesi hanno generalmente bassi tassi di screening (6). Forse un argomento più convincente contro il confondimento riguarda i risultati del cancro alla prostata in fase avanzata, perché un aumento dello screening dovrebbe portare a tumori diagnosticati in uno stadio più precoce. Quindi, se i risultati fossero spiegati da differenze nello screening basate sullo stato della vasectomia, ci aspetteremmo un aumento del rischio per la malattia localizzata, ma meno per quella avanzata. In quanto tale, non tenere conto dello screening può effettivamente sottostimare l’associazione con il cancro alla prostata avanzato.

Alla luce di queste sfide cliniche, è fondamentale valutare come gli studi epidemiologici sulla vasectomia abbiano affrontato le questioni dell’eterogeneità della malattia e dello screening PSA. Una meta-analisi del 2017 ha riassunto i risultati di 13 studi prospettici e ha trovato che il rischio relativo di vasectomia e cancro alla prostata era complessivamente 1,08 (95% CI = 1,02 a 1,14) (7). Gli studi includevano in gran parte popolazioni sottoposte a screening PSA e, come tali, comprendevano principalmente tumori localizzati a basso rischio. Un’analisi successiva nell’ambito del Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) Cancer Screening trial ha trovato un rischio relativo per la vasectomia e il cancro alla prostata complessivo di 1,11 (95% CI = 1,03 a 1,20) nel braccio di cura usuale (con alti tassi di contaminazione da PSA) contro 1,03 (95% CI = 0,95 a 1,11) nel braccio dello screening (5). L’importanza della distorsione dovuta allo screening incontrollato del PSA è ulteriormente rilevata nell’Health Professionals Follow-up Study (HPFS) (4), che ha riscontrato un piccolo aumento del rischio di vasectomia e di cancro alla prostata complessivo in un’analisi corretta per lo screening del PSA, ma essenzialmente nessuna associazione in un sottogruppo di uomini che hanno ricevuto uno screening intensivo del PSA.

Che dire degli studi incentrati sui tumori avanzati della prostata, che sono meno suscettibili alla distorsione dello screening e che affrontano se la vasectomia è associata a una malattia più clinicamente rilevante? Qui, l’evidenza epidemiologica è più torbida. Husby et al. (1) riportano una piccola ma statisticamente significativa associazione positiva con i tumori in stadio avanzato. La meta-analisi (7) rischi relativi erano 1.08 (95% CI = 0.98 a 1.20, sei studi) per stadio avanzato e 1.02 (95% CI = 0.92 a 1.14, cinque studi) per il cancro letale, anche se gli studi variavano nella regolazione dei confondenti. In HPFS, il rischio relativo per il cancro alla prostata letale era 1,19 (95% CI = 1,00 a 1,43) nello studio completo e 1,56 (95% CI = 1,03 a 2,36) nella sottocoorte altamente schermata, evidenziando come lo screening può portare a confondimento negativo nelle analisi della malattia avanzata. Nel PLCO, i rischi relativi di vasectomia con cancro alla prostata letale erano 1,18 (95% CI = da 0,76 a 1,83) nel braccio di cura usuale e 0,76 (95% CI = da 0,47 a 1,22) nel braccio di screening con aggiustamento per l’intensità dello screening del PSA (nessuno, una volta, o più di una volta) (5). La mancanza di associazioni nel PLCO e nella meta-analisi potrebbe riflettere una vera associazione nulla o potrebbe essere dovuta al confondimento negativo residuo dello screening del PSA.

A che punto siamo? È una risposta insoddisfacente, ma rimane poco chiaro se la vasectomia sia una causa di cancro alla prostata. Negli studi dell’era PSA sul cancro alla prostata in generale, dove i tumori diagnosticati sono principalmente localizzati, abbiamo una minore fiducia che il rischio osservato sia causale. Nello studio danese, in cui un terzo dei casi era avanzato, l’interpretazione del cancro alla prostata complessivo è diversa, anche se non si può escludere del tutto che un maggiore screening o diagnosi sia alla base di questa associazione positiva. Ciò che sembra meno chiaro è se la vasectomia sia causalmente associata al cancro alla prostata avanzato. Anche se alcuni studi prospettici ben disegnati non hanno osservato associazioni (5,7), l’analisi HPFS (4) all’interno della popolazione altamente sottoposta a screening illustra la possibilità che un aggiustamento insufficiente per l’intensità dello screening potrebbe sottostimare un’associazione della vasectomia con un cancro clinicamente più rilevante. Questa questione in sospeso potrebbe essere affrontata con un’analisi collettiva di studi prospettici, con un gran numero di tumori avanzati e/o letali e un’analisi stratificata per intensità di screening. Questo approccio fattibile fornirebbe una maggiore interpretabilità e validità dei risultati con una maggiore potenza.

Un’importante considerazione è l’impatto finale sulla salute pubblica di un’associazione causale: 500 000 uomini statunitensi si sottopongono annualmente alla vasectomia (8). Data la possibile dimensione dell’effetto, il numero assoluto di uomini a rischio di cancro alla prostata letale a causa della vasectomia è probabilmente piccolo. Il suo studio, tuttavia, può far luce sui meccanismi alla base della patogenesi del cancro. La decisione di un uomo di sottoporsi alla vasectomia dovrebbe essere decisa in base alla totalità delle prove e alla considerazione dei benefici e dei possibili rischi (4).

Note

I signori Mucci, Wilson e Giovannucci hanno precedentemente pubblicato sul tema della vasectomia e del cancro alla prostata (vedi Siddiqui et al. e Mucci et al., J Clin Oncol. 2015;33(6):670–671.). Il dottor Mucci serve come consulente e ha fornito testimonianze di esperti pagati per conto della Bayer. Ha un contratto in sospeso con AstraZeneca per intraprendere un progetto di sequenziamento dell’esoma intero nel cancro alla prostata. La dottoressa Mucci è co-ricercatrice principale di un registro globale del cancro alla prostata che riceve finanziamenti da Bayer, AstraZeneca, Janssen e Astellas.