Meccanismi degli effetti avversi dei β-agonisti nell’asma | Thorax

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Meccanismi degli effetti avversi dei β-agonisti nell’asma | Thorax

I farmaci β-agonisti a breve durata d’azione (SABA) sono stati i pilastri della terapia dell’asma per molti decenni e sono il trattamento raccomandato a tutti i livelli di gravità dell’asma, in quanto forniscono un rapido sollievo dei sintomi dell’asma attraverso il rilassamento del muscolo liscio e, quindi, la broncodilatazione. A tutti i livelli di gravità dell’asma più grave di quella lieve intermittente, si raccomanda di assumere i SABA come richiesto per il sollievo dei sintomi, insieme ai corticosteroidi inalatori (ICS) assunti come trattamento di mantenimento regolare. Tuttavia, nell’asma lieve i SABA sono raccomandati come monoterapia senza terapia ICS concomitante, e sia nell’asma lieve che in quella più grave, l’uso di SABA notevolmente aumentato nei momenti di esacerbazione dell’asma è quasi universale. Qui discutiamo la sicurezza della monoterapia con β-agonisti per via inalatoria nell’asma e ci opponiamo all’uso continuato della monoterapia con β-agonisti (sia a breve che a lunga durata d’azione) in assenza di una terapia ICS concomitante in un inalatore combinato.

Diversi studi epidemiologici collegano l’uso eccessivo di terapie SABA nei momenti di esacerbazione dell’asma con un aumento del rischio di ospedalizzazione o mortalità.1 2 I meccanismi alla base di questo aumento del rischio non sono stati chiaramente determinati, ma è molto probabile che coinvolgano meccanismi complessi che includono ritardi nella ricerca di cure mediche, potenziali effetti avversi cardiaci (tachicardia) e metabolici (ipokaliemia), nonché possibili effetti sulla gravità dell’asma sottostante. Sebbene il fenoterolo, il SABA collegato all’epidemia di mortalità per asma nei primi anni ’80 in Nuova Zelanda3 e in alcuni altri paesi,4 abbia maggiori effetti cardiaci rispetto ad altri SABA, la riduzione dei ricoveri dovuti alle esacerbazioni dell’asma (insieme alla riduzione della mortalità per asma) in seguito al ritiro del fenoterolo ad alte dosi in Nuova Zelanda nel 1990 ha suggerito che la riduzione della mortalità per asma non fosse interamente dovuta alla riduzione degli effetti collaterali cardiaci/metabolici, ma probabilmente anche a causa di un effetto sulla gravità della malattia (perché se la riduzione della mortalità fosse dovuta alla riduzione degli effetti collaterali cardiaci, il tasso di ricoveri dovuti alle esacerbazioni dell’asma sarebbe dovuto rimanere invariato).5

I β-agonisti a lunga durata d’azione (LABAs) sono stati introdotti come trattamento dell’asma negli anni ’90, e il loro uso ha dimostrato di comportare un miglioramento della funzione polmonare e della qualità della vita. Le preoccupazioni sui possibili rischi associati al trattamento con LABA sono state sollevate molto presto dopo la loro introduzione – queste erano incentrate sul potenziale dei LABA regolari di ridurre la sensibilità broncodilatatoria ai β-agonisti, di indurre la tolleranza ai β-agonisti, il rischio che la riduzione dei sintomi ottenuta con i LABA possa ridurre la consapevolezza dell’attività dell’asma e quindi portare a una riduzione dell’uso della terapia ICS o a una ridotta consapevolezza del peggioramento del controllo dell’asma (mascheramento)6 e infine che se i SABA hanno il potenziale di aumentare la gravità della malattia, anche i LABA potrebbero avere questa proprietà. Queste preoccupazioni sono state accresciute dal Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART): questo studio controllato con placebo sulla sicurezza del LABA salmeterolo in adulti con asma instabile ha mostrato un aumento statisticamente significativo e quadruplo dei decessi legati all’asma con il salmeterolo.7 Non è stato possibile determinare se il rischio si sia esteso ai pazienti in trattamento concomitante con ICS, né quindi se il rischio sia limitato all’uso del salmeterolo come monoterapia. Alla luce di queste preoccupazioni, la Food and Drug Administration (FDA) ha richiesto l’inserimento di avvertenze a scatola nera sulle etichette dei prodotti sia del salmeterolo che del formoterolo e ha raccomandato che fossero necessarie ulteriori ricerche sulla natura e sull’entità del rischio con il trattamento con LABA.

Questi dati hanno portato a tre importanti domande relative al trattamento con β-agonisti nell’asma. Quali sono le prove che i SABA o i LABA possono aumentare la gravità dell’asma, quali meccanismi potrebbero essere coinvolti e quali sono le prove che gli ICS possono proteggere da un aumento della gravità conseguente al trattamento con SABA o LABA?

Per quanto riguarda le prime due domande, è stato dimostrato qualche tempo fa che l’uso regolare di SABA aumenta significativamente la variabilità del picco di flusso e l’iperreattività bronchiale rispetto all’uso non richiesto durante il periodo di rodaggio dello studio,8 aumenta le risposte eosinofile e dei mastociti al challenge allergenico, induce un’iperreattività bronchiale aspecifica5 e aumenta la conta degli eosinofili nell’espettorato9 ; tuttavia, i meccanismi alla base di questi potenziali effetti avversi non sono noti.

Un rapporto in questo numero di Thorax fa nuova luce su un potenziale meccanismo che può essere coinvolto negli effetti avversi dei β-agonisti (vedi pagina 763). Lommatzsch et al mostrano che la monoterapia di 14 giorni con salmeterolo ha aumentato significativamente le concentrazioni di fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) nel siero e nelle piastrine di pazienti con asma.10 Questo aumento è stato abolito dall’aggiunta del fluticasone ICS al trattamento LABA. L’induzione del BDNF da parte dei LABA e la protezione da questa induzione da parte degli ICS sono state confermate in vitro e, cosa importante, i cambiamenti nelle concentrazioni di BDNF nel siero e nelle piastrine nello studio in vivo erano correlati al deterioramento dell’iper-reattività delle vie aeree (AHR) in seguito alla monoterapia con LABA, mentre, come precedentemente riportato molte volte, quando gli ICS venivano aggiunti al trattamento con LABA c’era un miglioramento significativo dell’AHR. Poiché è sempre più evidente che il BDNF può migliorare l’AHR e l’eosinofilia nell’infiammazione allergica delle vie aeree,11 questi risultati suggeriscono che l’aumento della produzione di BDNF può essere alla base di alcuni degli effetti avversi della monoterapia LABA. Suggeriscono anche che la terapia ICS concomitante può esercitare effetti protettivi attraverso l’inibizione di questa induzione.

Questi dati hanno sorprendenti paralleli con le nostre osservazioni con un altro mediatore proinfiammatorio implicato nella patogenesi dell’asma in un ambiente sperimentale diverso, e questi due rapporti combinati suggeriscono un meccanismo molecolare comune potenzialmente in grado di spiegare gli effetti avversi dei β-agonisti nell’asma. Abbiamo studiato gli effetti dei β-agonisti e degli ICS sull’induzione da parte del rinovirus dell’interleuchina-6 (IL-6), poiché l’IL-6 è una citochina proinfiammatoria e le infezioni da rinovirus sono la causa principale delle esacerbazioni acute dell’asma. Abbiamo osservato che sia il salmeterolo che il salbutamolo SABA hanno aumentato la produzione di IL-6 indotta dal rinovirus; l’induzione di IL-6 da parte del salmeterolo potrebbe anche essere indotta direttamente dal cAMP e da altri agenti che aumentano il cAMP.12 Il salmeterolo ha aumentato l’attivazione del promotore di IL-6 indotta dal rinovirus attraverso un meccanismo dipendente da un elemento di risposta cAMP (CRE) nel promotore di IL-6. Sia SABAs che LABAs sono ben noti per segnalare i loro effetti benefici attraverso l’aumento dei livelli intracellulari di cAMP. Questi dati indicano che i potenziali effetti avversi (ad esempio, l’induzione di IL-6) sono mediati esattamente attraverso lo stesso meccanismo (induzione di cAMP).

Interessante, BDNF è anche regolato attraverso un CRE nel suo promotore.13 Anche se non studiato direttamente da Lommatzsch e colleghi, questi fatti suggeriscono fortemente che l’induzione di BDNF da salmeterolo è probabile che si sia verificato attraverso l’induzione cAMP-dipendente della trascrizione di BDNF mRNA aumentato attraverso il CRE nel promotore BDNF. Quante altre molecole con potenziali effetti negativi nell’asma potrebbero anche essere indotte dal cAMP? La risposta non è nota, ma un rapporto molto recente indica che le cellule Th17 e la produzione di IL-17 sono entrambe direttamente indotte dal cAMP.14 Poiché le cellule Th17 e IL-17 hanno potenti proprietà proinfiammatorie,15 è probabile che l’induzione di queste risposte da parte di agenti induttori di cAMP nelle esacerbazioni acute dell’asma aumenterebbe ulteriormente l’infiammazione delle vie aeree. Un certo numero di altre molecole implicate nella patogenesi dell’asma hanno anche dimostrato di essere regolate attraverso un CRE nel loro promotore, compresa la ciclo-ossigenasi-2 (COX-2),16 la metalloproteasi-2 della matrice (MMP-2)17 e le mucine MUC818 e MUC5AC.19 Questi dati suggeriscono che i β-agonisti, mentre broncodilatano attraverso il rilassamento della muscolatura liscia, potrebbero allo stesso tempo avere il potenziale di aumentare l’ostruzione delle vie aeree attraverso l’aumento dell’infiammazione e dell’edema della mucosa e contemporaneamente l’ostruzione delle vie aeree con mucine secrete.

Un altro importante rapporto recente suggerisce che il numero di altri geni che potrebbero essere regolati in modo simile tramite CRE (e quindi potenzialmente essere indotti dal trattamento SABA o LABA), potrebbe estendersi a centinaia e forse migliaia di geni come la proteina legante l’elemento di risposta cAMP (CREB) è stato trovato per occupare ∼4000 siti promotori di geni umani in vivo, tra cui un gran numero di fattori di trascrizione e altri geni con potenziali attività proinfiammatorie.20 Questi studi non sono stati eseguiti in tessuti/cellule respiratorie; tuttavia, i dati di cui sopra combinati rendono chiaro che SABA e LABA hanno il potenziale di indurre molti altri geni nel tessuto polmonare asmatico oltre a IL-6 e BDNF.

Nei nostri studi in vitro, il fluticasone ICS da solo ha inibito l’induzione di IL-6, e l’aggiunta di fluticasone a salmeterolo a concentrazioni equimolari ha soppresso l’induzione di IL-6 osservata con salmeterolo, indicando che ICS può contrastare l’induzione di IL-6 osservata con LABAs. Osservazioni simili sono state fatte da Lommatzsch et al per quanto riguarda BDNF, come fluticasone ha anche dimostrato di ridurre le concentrazioni di BDNF quando usato da solo in vitro e, quando combinato con salmeterolo, per bloccare l’induzione di BDNF sia in vitro che in vivo.10 È interessante notare che ciascuno di IL-17, MMP-2, MUC8 e MUC5AC, riportati per essere indotti da cAMP o attraverso una CRE nel loro promotore negli studi citati sopra,14 17 18 19 hanno indipendentemente dimostrato anche di essere soppressi dagli steroidi.21 22 23 Questi dati suggeriscono che l’uso di β-agonisti/ICS in inalatori combinati può avere altri benefici oltre ad aumentare la conformità alla terapia ICS e garantire che l’uso di ICS sia aumentato nei momenti di peggioramento del controllo dell’asma. La componente ICS può anche bloccare gli effetti avversi genomici diretti dei β-agonisti mantenendo i benefici effetti broncodilatatori e gli effetti antinfiammatori sinergici o additivi.24 25 Questa soppressione degli effetti avversi diretti potrebbe essere di particolare importanza nei periodi di esacerbazione dell’asma, quando l’uso aumentato di β-agonisti è così comune.

Sono urgentemente necessari ulteriori studi per affrontare quali geni diversi da IL-6 e BDNF sono indotti da SABAs e LABAs in cellule umane in vitro, per determinare se tali geni sono analogamente indotti da β-agonisti nell’asma in vivo, studiare le dosi alle quali si verificano gli effetti benefici (broncodilatazione) (probabilmente basse) e quelle alle quali si verificano gli effetti avversi (probabilmente più alte), e definire il ruolo degli ICS nel contrastare questi effetti avversi.

Fino a quando non avremo queste ulteriori informazioni, sembrerebbe prudente consigliare che il trattamento con LABA dovrebbe essere usato solo in inalatori combinati in modo che il trattamento ICS concomitante sia obbligatorio. È nostra opinione che la prescrizione di LABA e ICS in inalatori separati è potenzialmente non sicura in quanto i pazienti possono (e molti probabilmente lo fanno) poi prendere la monoterapia LABA attraverso il fallimento di rispettare l’uso del loro inalatore ICS separato. È probabile che tale pratica si verifichi in particolare nei momenti di esacerbazione, quando il desiderio di sollievo immediato dei sintomi diventa una forza trainante che guida l’uso dei trattamenti per l’asma.

Cosa dovremmo fare riguardo al trattamento SABA? Attualmente abbiamo il paradosso che l’uso dei LABA come monoterapia è fortemente sconsigliato da tutte le linee guida di trattamento, tra cui American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS), British Thoracic Society (BTS) e Global Initiative for Asthma (GINA), mentre la monoterapia SABA è raccomandata nell’asma lieve. I dati continuano a dimostrare (come hanno fatto per molti anni) che la mortalità continua a verificarsi nell’asma lieve nel contesto di un uso eccessivo di SABA senza copertura ICS26 (e Shuaib Nasser comunicazione personale). Dato che esiste l’evidenza clinica del danno associato alla monoterapia con β-agonisti, ora con l’aggiunta dell’evidenza dell’induzione di mediatori potenzialmente dannosi, così come un meccanismo molecolare per spiegare sia questa induzione che un effetto protettivo degli ICS su questo effetto avverso, crediamo che le raccomandazioni di combinare un β-agonista/ICS in un singolo inalatore dovrebbero essere estese all’uso di SABA nel trattamento dell’asma. La combinazione dell’ICS con la SABA assicurerebbe che il trattamento ICS sia aumentato nei momenti di maggiore attività della malattia, oltre a proteggere potenzialmente dagli effetti avversi dell’uso eccessivo della SABA al momento dell’esacerbazione dell’asma.