Metformina e malattia renale cronica (CKD)

Metformina e malattia renale cronica (CKD)

Blake Cameron, MD, discute la ricerca del suo team sui risultati clinici dell’uso di metformina in persone con malattia renale cronica (CKD) e spiega cosa devono sapere gli operatori sanitari sui cambiamenti alla guida della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti sulla metformina. Questi cambiamenti rendono alcune persone che hanno sia il diabete e CKD ammissibili a prendere metformina, e la ricerca suggerisce che il farmaco può avere benefici per questa popolazione.

Q: Perché la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha aggiunto un avvertimento a scatola chiusa circa l’uso di metformina in persone con CKD quando ha approvato il farmaco nel 1994?

A: La storia della metformina è davvero una storia di colpa per associazione. La metformina appartiene a una classe di farmaci chiamati biguanidi. Dagli anni ’50 agli anni ’70, il principale farmaco della classe dei biguanidi era la fenformina. In tutto il mondo, la metformina era usata raramente perché la fenformina era molto più efficace nell’abbassare la glicemia. Tuttavia, la fenformina aveva un grosso problema: uccideva le persone. Nel 1977, la fenformina fu ritirata dal mercato statunitense perché causava una condizione fatale chiamata acidosi lattica.

La ricerca sui giguanidi continuò, e nei primi anni ’90, gli studi dimostrarono che la metformina era più sicura della fenformina. Tuttavia, poiché la metformina viene eliminata dal corpo attraverso i reni, c’era la preoccupazione che potesse accumularsi a livelli tossici nelle persone con CKD, e come la fenformina, causare acidosi lattica. Quando la FDA approvò la metformina nel 1994, allegò un avvertimento che metteva in guardia contro l’uso del farmaco in persone che avevano anche la minima funzione renale anormale, cioè uomini che avevano creatinina sierica a 1,5 mg/dl o superiore e donne che avevano creatinina sierica a 1,4 mg/dl o superiore. Tuttavia, per molti anni, i medici sono stati preoccupati che questa restrizione potrebbe essere eccessivamente cauta.

Q: Come ha fatto la FDA a cambiare il boxed warning sull’uso della metformina nelle persone con CKD?

A: Nel 2016, la FDA ha allentato le restrizioni sull’uso della metformina nelle persone con CKD in due modi. In primo luogo, hanno incluso le persone che avevano una funzione renale peggiore. In secondo luogo, si sono allontanati dall’uso dell’esame del sangue della creatinina sierica come marker della malattia renale, e hanno invece usato la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR). Per una serie di ragioni, l’eGFR è un metodo molto più accurato di valutazione della funzione renale.

Il nuovo avvertimento in scatola della FDA indica che la metformina può essere iniziata in pazienti che hanno un eGFR superiore a 45 mL/min, e il trattamento può essere continuato nei pazienti esistenti finché l’eGFR rimane sopra 30 mL/min.

Le stime suggeriscono che la guida modificata permette a 1 milione di persone in più di prendere metformina. Quindi, si tratta di uno spostamento sostanziale nella popolazione ammissibile per il farmaco. A causa delle sfumature nella conversione tra creatinina ed eGFR, le persone di recente idonee a prendere la metformina tenderanno ad essere più giovani e/o afroamericane.

Q: Potrebbe descrivere gli obiettivi dello studio del suo team sugli esiti clinici dell’uso della metformina in persone con CKD e altre controindicazioni storiche?

A: Il nostro obiettivo principale era quello di valutare i benefici e i danni dell’uso della metformina tra le popolazioni con diabete di tipo 2 e CKD da moderata a grave, insufficienza cardiaca congestizia o malattia epatica cronica con insufficienza epatica. Volevamo confermare se la letteratura pubblicata supporta il cambiamento nella guida della FDA.

Il nostro studio, una revisione sistematica guidata dal dottor Matthew Crowley, dalla dottoressa Clarissa Diamantidis e dal dottor John Williams, faceva parte di un rapporto commissionato dal Dipartimento degli affari dei veterani (VA) degli Stati Uniti come parte del VA Evidence-based Synthesis Program. Mentre il VA era il pubblico principale, lo studio ha implicazioni molto più ampie.

Inoltre, anche prima che la FDA cambiasse la sua guida, sapevamo che circa il 20 o 30 per cento dei pazienti che stavano prendendo la metformina rientrava nell’avviso originale.

D: Cosa avete trovato tu e i tuoi coautori?

A: Abbiamo trovato che l’evidenza supporta il cambiamento della FDA nell’avviso. Tra le persone con diabete e CKD moderata, c’è una riduzione del 22 per cento della morte per qualsiasi causa in coloro che assumono metformina rispetto a coloro che non stavano prendendo metformina.

Quindi, non solo la metformina sembra essere sicura per le persone con diabete e CKD moderata, ma sembra migliorare la salute e la sopravvivenza rispetto ai trattamenti alternativi.

Q: Quali ricerche future sono necessarie in questo settore?

A: Anche se abbiamo trovato questo beneficio coerente di metformina, la qualità degli studi che abbiamo esaminato era abbastanza scarsa. Ciò di cui abbiamo davvero bisogno sono studi controllati randomizzati per la metformina e la CKD per stabilire – con un grado di certezza molto maggiore – i rischi e i benefici del farmaco.

Ulteriori ricerche avrebbero un paio di vantaggi.

1. Dobbiamo capire esattamente quale grado di CKD è ammissibile per l’uso di metformina. Il nostro studio ha rivisto sistematicamente tutta la letteratura pubblicata di recente su questa domanda, e questi studi hanno riguardato per lo più persone con eGFR tra 30 e 60 mL/min. La domanda è ancora senza risposta per le persone con eGFR inferiore a 30 mL/min.
2. Attraverso l’intero spettro della malattia renale, abbiamo bisogno di capire i compromessi nel dosaggio della metformina. Anche se la metformina potrebbe potenzialmente essere usata in persone con CKD più avanzata, non sappiamo se la dose dovrebbe essere ridotta per quei pazienti.

Q: Cosa dovrebbero sapere gli operatori sanitari sulla prescrizione di metformina per i pazienti con diabete e CKD?

A: Tutti i prescrittori dovrebbero dare un’occhiata all’attuale guida FDA sulla metformina, se non lo hanno fatto. Di nuovo, questo è un cambiamento sostanziale in termini di chi e come la metformina dovrebbe essere prescritta a questi pazienti. Come medico praticante, vedo ancora pazienti che potrebbero potenzialmente beneficiare della metformina, ma vengono allontanati da essa a causa del precedente boxed warning. È mia convinzione personale che molte più persone subiscono danni dalla mancata assunzione di metformina che dalla sua assunzione.