Stadiazione aggiornata ed esiti per i pazienti nelle neoplasie mucinose appendicolari di basso grado
In questo studio, le LAMN confinate alla parete appendicolare e alla superficie sierosa senza diffusione peritoneale al momento della diagnosi non avevano alcun rischio di progressione della malattia, mentre quelle con malattia peritoneale consistente in epitelio di basso grado neoplastico avevano un rischio significativo. Crucialmente, LAMNs presentando con diffusione peritoneale di mucina acellulare aveva un rischio intermedio di progressione della malattia tra i due, sostenendo i recenti aggiornamenti nella stadiazione di queste neoplasie.
I nostri risultati forniscono ulteriori prove che i pazienti con LAMNs confinato all’appendice non hanno alcun rischio di progressione della malattia o recidiva. Questo include LAMN con estensione nella muscularis propria (pTis) così come quelli con epitelio neoplastico o mucina acellulare nel tessuto molle subserale (pT3), senza coinvolgimento della superficie sierosa. Infatti, includendo 82 casi di questo tipo nello studio attuale, ci sono ora più di 300 casi di LAMN senza coinvolgimento sieroso riportati in letteratura e nessuno ha avuto recidive di malattia. Collettivamente, questi risultati supportano le attuali raccomandazioni che i pazienti con tali neoplasie dovrebbero essere considerati adeguatamente trattati con la sola appendicectomia e suggerirebbero inoltre che la categoria pT3 nell’attuale stadiazione AJCC può probabilmente essere down-staged, dall’attuale gruppo prognostico IIA (se pM0) più vicino alla designazione pTis(LAMN) e al gruppo 0 dello stadio prognostico complessivo.
Un dilemma clinico che potrebbe sorgere in questo contesto riguarda la prognosi e i successivi requisiti di follow-up per i tumori con margini di resezione chirurgica positivi, sia a causa di mucina acellulare che di epitelio neoplastico. Non c’è stata alcuna recidiva o progressione di malattia tra i 4 casi pTisM0 e 2 pT4aM0 con margini di resezione positivi nello studio attuale, né abbiamo trovato che lo stato del margine di appendicectomia in generale è statisticamente associato alla progressione della malattia nella nostra serie. Questi dati confermano i risultati di studi precedenti sui margini chirurgici nelle LAMN e corroborano le raccomandazioni precedenti per la gestione conservativa in questi casi. Tuttavia, la determinazione dello stato dei margini nelle resezioni LAMN è intrinsecamente irta di difficoltà a causa della presenza di mucina e della sua tendenza a contaminare le sezioni istologiche. Quindi, se i casi impropriamente designati con margini “positivi” a causa dello stravaso di mucina sono stati incorporati, i tassi di recidiva trascurabili che sono stati riportati in questa impostazione sarebbero stati sovrastimati. Infatti, i casi in cui il tumore è contiguo al margine dovrebbero probabilmente godere del beneficio di un continuo controllo clinico.
Abbiamo anche identificato 16 casi di LAMN con mucina acellulare che si estende alla superficie sierosa dell’appendice o mesoappendice, ma senza evidenza di diffusione intraperitoneale (pT4aM0). In un caso, la mucina era presente localmente nell’area periappendiceale del quadrante inferiore destro (RLQ), ma è stata inclusa in questo gruppo (invece di essere classificata come pM1a), dato che i criteri AJCC per la designazione pM1a descrivono “depositi mucinosi peritoneali disseminati”. Questa è forse la sottocategoria meno ben definita e studiata all’interno delle lesioni LAMN, con pochi casi riportati complessivamente e dettagli specifici sulla composizione cellulare della componente extra-appendiceale della malattia generalmente carente. Una ricerca in letteratura ha scoperto ~118 casi di LAMN (compreso questo studio) con mucina acellulare presente, ma localizzata nella sierosa appendicolare e/o nell’area periappendiceale circostante (cioè, senza malattia peritoneale disseminata). Nel complesso, tra questi casi riportati, solo 3 (2,5%) hanno avuto una recidiva di malattia durante il follow-up. Tra i 12 pazienti con LAMN pT4aM0 e follow-up clinico nel nostro studio, nessuno ha avuto una recidiva di malattia su una media di ~ 3,5 anni (mediana 3 anni). Tuttavia, più della metà di questi pazienti (58,3%) aveva ricevuto HIPEC intraoperatorio e un paziente con mucina nel RLQ era stato anche sottoposto a CRS, interventi che potrebbero aver influenzato il loro esito favorevole.
Solo pochi di questi studi precedenti hanno valutato ulteriormente i casi in cui tali depositi extra-appendiceali localizzati contenevano cellule neoplastiche e insieme hanno trovato che un totale di 8 di 22 (36,4%) tali pazienti hanno sviluppato ascite mucinosa durante il follow-up, compresi due che alla fine sono morti di malattia. La differenza di un ordine di grandezza nel tasso di progressione della malattia tra le LAMN con depositi acellulari localizzati di mucina periappendiceale e cellulari suggerirebbe che non appartengono insieme allo stesso gruppo di stadio IIB dell’AJCC. Così, mentre non distinguere tra mucina acellulare ed epitelio neoplastico nella stadiazione delle LAMN può essere applicabile per le categorie pTis e pT3, pT4a può richiedere una modifica per separare i casi che sono associati ad una prognosi peggiore documentata. Certamente, sembrerebbero appartenere a un livello di stadio prognostico generale più elevato rispetto ai tumori pT3M0, che sono attualmente designati IIA.
Similmente allo stato del margine di resezione, una serie di considerazioni potrebbe influenzare la corretta designazione dello stadio pT4a in questi casi. La mucina acellulare, o anche l’epitelio neoplastico, può apparire sulla superficie sierosa dell’appendice a causa di una contaminazione intraoperatoria o di una manipolazione impropria durante il sezionamento grossolano, portando a un upstaging inappropriato del tumore. Dato che il tasso di progressione della malattia nelle LAMN pT4aM0 non è trascurabile, in particolare nei casi dovuti alla presenza di epitelio neoplastico, bisogna fare attenzione ad escludere la malattia residua nell’area circostante del peritoneo (RLQ). In molte istituzioni, compresa la nostra, la valutazione chirurgica del peritoneo (tutti i 4 quadranti) è di routine durante la laparoscopia diagnostica in questi casi, così come la sorveglianza radiologica ogni 6 mesi per 5 anni. In una questione correlata, un certo numero di studi hanno trovato la coesistenza significativa della malattia diverticolare appendicolare con la presenza di LAMN, suggerendo che i diverticoli possono formare a causa di un aumento della pressione intraluminale nel contesto della LAMN o possono preesistere ed essere coinvolti secondariamente dalla neoplasia mucinosa stessa. Infatti, che siano rotti o no, i diverticoli appendicolari possono simulare le caratteristiche della LAMN e causare un’errata sovradiagnosi.
Nel nostro studio, la perforazione grossolana dell’appendice era l’unica variabile significativamente associata ad un più alto stadio patologico della LAMN nell’analisi multivariata. Come con i diverticoli, la perforazione grossolana potrebbe fornire un mezzo di uscita per l’epitelio neoplastico o la mucina acellulare attraverso la parete appendice, upstaging il tumore. Inoltre, la perforazione può essere secondaria all’appendicite acuta, all’erniazione della mucosa o alla vera estensione del tumore. Anche se i LAMN non sono per definizione tumori invasivi con crescita distruttiva, la loro crescita che spinge o la mucina di dissezione può causare la perforazione appendice o, al contrario, la perforazione a causa della pressione luminale e / o infiammazione (appendicite) può consentire la fuga del tumore. Quest’ultima può essere considerata una situazione in cui il tumore è erroneamente upstaged, in particolare poiché i criteri di stadiazione AJCC considerano le cellule tumorali o la mucina acellulare continua con la superficie sierosa attraverso l’infiammazione come pT4a . Indipendentemente da quale sia venuto prima o da questioni di semantica, la perforazione grossolana dell’appendice porterebbe quasi certamente a un tumore trovato al di fuori dell’appendice e a uno stadio assegnato più alto. Tuttavia, di per sé, questo potrebbe non essere necessariamente un segno di aggressività del tumore. A sostegno di questa tesi, la perforazione grossolana non era associata alla progressione della malattia nel nostro studio e non c’era progressione tra i casi pT4aM0. La perforazione può permettere alla mucina e/o alle cellule tumorali di fuoriuscire verso la superficie sierosa e l’area periappendiceale circostante, ma probabilmente non porta alla diffusione della malattia nel peritoneo a meno che il tumore non abbia la capacità biologica di farlo.
Uno dei principali cambiamenti nella più recente stadiazione AJCC delle neoplasie appendicolari riguarda la definizione del coinvolgimento peritoneale da mucina acellulare come malattia metastatica, designata come pM1a, anche se si capisce che ha la prognosi più favorevole tra i fenotipi istologici associati alla PMP . Gli studi precedenti hanno visto risultati misti tra i pazienti con tali tumori, con circa la metà delle serie che non riportano alcuna progressione della malattia e il resto che descrive solo un caso ciascuno con recidiva su diversi totali di casi e dopo varie durate di follow-up. Prendendo i risultati di questi studi insieme, il tasso complessivo di recidiva in questo gruppo sembra essere ~ 4-5%, anche se alcune di queste serie con un minor numero di casi hanno riportato tassi fino al 10-25%. Noi riportiamo qui che il 22,2% dei casi con mucina peritoneale acellulare alla presentazione ha avuto una successiva progressione della malattia, nonostante il fatto che tutti i casi che sono progrediti abbiano ricevuto HIPEC e siano stati sottoposti a CRS, oltre a ricevere una chemioterapia sistemica adiuvante in un caso. Ci potrebbero essere molte ragioni per cui i nostri casi con mucina acellulare nel peritoneo (pM1a) hanno avuto un tasso di progressione più alto rispetto alla media di quanto riportato in letteratura. Gli studi possono contenere importanti differenze nella popolazione di studio (la nostra istituzione è un centro di riferimento per il trattamento delle LAMN), la durata del tempo di follow-up (il nostro studio ha avuto una mediana di 3 anni), il metodo di sorveglianza (abbiamo incluso la progressione determinata da studi di imaging), e il numero di casi all’interno di questo sottogruppo di stadio (il nostro studio aveva un numero abbastanza grande di tali casi: 27).
L’analisi statistica (come la sopravvivenza Kaplan-Meier) all’interno della stessa popolazione di studio è più adatta a confrontare i tassi di recidiva tra i gruppi di stadio e abbiamo trovato che i pazienti con LAMN pM1a avevano un tasso di progressione significativamente più alto rispetto ai casi pM0 e significativamente più basso rispetto ai pazienti pM1b, differenze che persistevano quando l’analisi era limitata ai pazienti che erano stati sottoposti a citoriduzione con successo. Tuttavia, la presenza di mucina peritoneale acellulare non era associata a un aumento della mortalità specifica della malattia, che era significativamente inferiore a quella osservata con i tumori pM1b. Una recente, grande serie prospettica ha confermato che la malattia peritoneale classificata come mucina acellulare secondo il recente consenso PSOGI (equivalente a pM1a nel sistema di stadiazione AJCC/TNM) ha una prognosi favorevole e una sopravvivenza a 10 anni significativamente più alta rispetto alla PMP di basso grado. Quindi, mentre i nostri dati supportano la recente designazione della mucina peritoneale acellulare come pM1a, riteniamo che non appartenga necessariamente allo stesso gruppo prognostico complessivo di pM1b (cioè, stadio IVA), dato il rischio significativamente più basso per la progressione della malattia e la mortalità specifica della malattia.
La distinzione tra malattia peritoneale cellulare e acellulare può essere in parte artificiale, poiché presumibilmente anche nei casi con depositi acellulari, le cellule neoplastiche avrebbero dovuto essere presenti ad un certo punto, per produrre la mucina. A sostegno di questa ipotesi, gli studi che hanno esaminato considerazioni di campionamento adeguate hanno scoperto che blocchi di tessuto aggiuntivi possono aiutare a identificare le cellule neoplastiche in ~17% dei casi, aumentando così la classificazione di tali casi a pM1b . È importante notare che dei 6 casi pM1a che si sono ripresentati nel nostro studio, 4 (66,7%) lo hanno fatto con epitelio neoplastico di basso grado, sollevando la questione se questo fosse stato il caso, e lo stadio appropriato, per tutto il tempo. Ciononostante, le differenze significative nei tassi di progressione della malattia e nella DSS tra questi gruppi di stadi nel complesso suggeriscono che ci sono distinzioni reali e biologicamente importanti tra loro. Forse è una questione di numero e/o densità delle cellule neoplastiche presenti all’interno dei pool peritoneali di mucina che determinano sia il comportamento a lungo termine della malattia sia il tasso al quale vengono rilevate.
Come previsto, abbiamo osservato un crescente utilizzo del trattamento con uno stadio LAMN più alto. Tuttavia, poiché questa non era una relazione indipendente, abbiamo cercato di incorporare una misura della risposta al trattamento nell’analisi dei parametri che influenzano la progressione della malattia valutando il successo della citoriduzione con CCS. Il successo della citoriduzione è stato significativamente associato a tassi più bassi di progressione della malattia nell’analisi multivariata: il 52,3% dei pazienti con CCS 0-1 ha evitato la progressione della malattia durante il follow-up clinico. Inoltre, la progressione della malattia era significativamente associata al gruppo di stadio AJCC/TNM anche nei pazienti con procedure CRS altamente complete, suggerendo che lo stadio LAMN rimane il predittore più importante degli esiti dei pazienti. Due pazienti con malattia confinata all’appendice (1 pTis e 1 pT3) hanno ricevuto HIPEC, ma entrambi avevano evidenza di perforazione grossolana nell’appendice. Inoltre, 7 (58,3%) pazienti con mucina acellulare periappendiceale (pT4aM0) hanno ricevuto HIPEC, compresi tre casi con perforazione grossolana e uno con margine di resezione positivo. La mancanza di linee guida consolidate sulle raccomandazioni di trattamento in questo contesto e la confusione sulla terminologia, la classificazione e la prognosi contribuiscono probabilmente all’uso eccessivo del trattamento, che non è privo di effetti collaterali negativi. Sforzi concertati da parte dei patologi per raggiungere e far rispettare il consenso nella nomenclatura, nella classificazione e nella stadiazione farebbero un lungo cammino verso il raggiungimento di approcci di gestione più coerenti. Mentre questo è quasi quattro volte superiore alla prevalenza di IBD nella popolazione generale degli Stati Uniti, il nostro centro medico è un importante centro di riferimento per la diagnosi, il trattamento e la sorveglianza dei pazienti con IBD, che spiegherebbe il tasso aumentato in questa coorte di pazienti. La maggior parte di questi pazienti (7 su 9, 77,8%) aveva LAMN allo stadio pTisM0, suggerendo ulteriormente che una maggiore sorveglianza in questi pazienti, anche con modalità come la colonscopia e la scansione CT, può aver portato ad una maggiore individuazione di LAMN incidentali, allo stadio iniziale. Inoltre, questi pazienti erano uniformemente distribuiti tra i sottotipi IBD (cinque colite ulcerosa e quattro malattia di Crohn), sostenendo contro l’infiammazione della mucosa colonica essere un fattore predisponente o contribuente durante la patogenesi di LAMNs. Inoltre, anche se una diagnosi concomitante di IBD era significativamente correlata con l’assenza di ricorrenza della malattia nell’analisi univariata, l’associazione è scomparsa una volta che il gruppo di stadio è stato incorporato durante l’analisi multivariata. Infine, un grande studio caso-controllo non ha trovato differenze nella prevalenza complessiva dei cistoadenomi mucinosi appendicolari tra i pazienti con IBD e i controlli non IBD.
Ci sono alcune limitazioni in questo studio retrospettivo, come la possibilità di bias di selezione e rinvio, dato che il nostro centro medico tratta una vasta popolazione di pazienti con queste neoplasie. Abbiamo cercato di limitare questo effetto stabilendo criteri di inclusione ed esclusione rigorosamente definiti e completi e rivedendo tutti i casi consecutivi identificati attraverso la nostra ricerca. Le distorsioni del campionamento dovute a differenze nella gestione dei campioni di patologia grossolana o nella valutazione della malattia peritoneale durante l’intervento potrebbero aver influenzato i tassi di rilevamento dell’epitelio neoplastico nei nostri casi. Tuttavia, dato che si tratta di una serie di una singola istituzione, il numero limitato di chirurghi che operano su questi pazienti e una procedura di lordizzazione uniforme stabilita per la gestione di tali casi, dovrebbe ridurre al minimo questo effetto. Il nostro studio ha avuto un follow-up significativo, in particolare per i pazienti senza progressione della malattia (media 48,7 mesi), minimizzando così i bias di trasferimento e consentendoci di interpretare i risultati con una certa fiducia.
In conclusione, riportiamo che la progressione della malattia nelle LAMN è significativamente associata ai gruppi di stadio prognostico AJCC/TNM, in particolare per quanto riguarda l’estensione e il tipo di malattia peritoneale al momento della diagnosi. I pazienti con LAMN senza coinvolgimento peritoneale (pM0) non hanno subito alcuna progressione della malattia durante il follow-up, mentre quelli con depositi peritoneali contenenti cellule neoplastiche (pM1b) hanno dimostrato esiti significativamente peggiori e quelli con solo mucina acellulare intraperitoneale (pM1a) avevano un rischio intermedio di progressione della malattia. Quindi, mentre i recenti cambiamenti nella classificazione della stadiazione AJCC/TNM sono supportati dai nostri dati, ulteriori modifiche specifiche per le LAMN, come il downstaging di pT3, la distinzione della mucina cellulare da quella acellulare nella categoria pT4a e la separazione di pM1a da pM1b nel gruppo prognostico IVA, potrebbero essere giustificate, soprattutto se confermate in studi futuri.