Statin Safety and Adverse Events

Statin Safety and Adverse Events

Nota dell’editore: Commento basato su Newman CB, Preiss D, Tobert JA, et al. Statin Safety and Associated Adverse Events: Una dichiarazione scientifica dell’American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2018.

Di recente, l’American Heart Association ha rilasciato una dichiarazione scientifica completa riguardante la sicurezza e la tollerabilità della terapia con statine. La revisione arriva in un momento importante in quanto le linee guida della società continuano a raccomandare l’uso più ampio della terapia con statine. Le statine rimangono tra i farmaci più prescritti dai medici statunitensi. Newman et al. hanno eseguito un esame rigoroso della sicurezza e della tollerabilità delle statine come classe, evidenziando le differenze tra gli agenti come appropriato. Utilizzando i dati di studi controllati randomizzati, integrati da dati osservazionali, questa revisione ha coperto sia la popolazione adulta generale che i sottogruppi potenzialmente vulnerabili agli eventi avversi, compresi gli anziani, i bambini, le donne incinte e gli asiatici orientali. Ha anche discusso il trattamento di pazienti con malattie croniche dei reni e del fegato, HIV, e quelli sottoposti a trapianto d’organo.

Questo commento ha lo scopo di chiarire ed evidenziare le lezioni di pratica clinica salienti che riteniamo che sia i fornitori primari che quelli specializzati dovrebbero essere consapevoli.

Sintomi muscolari

Negli Stati Uniti circa il 10% dei pazienti a cui è stata prescritta una terapia con statine interrompe il farmaco a causa di disturbi soggettivi, più spesso dovuti a sintomi muscolari senza un aumento della creatinchinasi. Questo è in contrasto con gli studi clinici randomizzati in cui l’incidenza in eccesso di sintomi muscolari senza aumento dell’enzima a causa delle statine è inferiore all’1%. Anche se pochi farmaci hanno effetti avversi sul muscolo scheletrico, tutte le statine sono state implicate come causa di miopatia. Questi sintomi sono tipicamente bilaterali e simmetrici e sempre confinati al muscolo scheletrico.

Lo spettro dei sintomi avversi che colpiscono il muscolo è definito in una gamma che va dai sintomi muscolari associati alle statine (SAMS) (definiti come tutti i sintomi muscolari riportati durante l’uso della terapia con statine ma non necessariamente causati dalla statina), alle mialgie, miopatia (cioè dolori muscolari inspiegabili o debolezza accompagnati da elevazioni di CK superiori a 10 volte il limite superiore della norma) e molto raramente rabdomiolisi (forma grave di miopatia con elevazioni degli enzimi del siero tipicamente superiori a 40 volte il limite superiore della norma che causano mioglobinuria e a volte insufficienza renale acuta).

Grandi studi controllati randomizzati a lungo termine mostrano che il rischio in eccesso di miopatia rispetto al placebo è tipicamente fino allo 0,1%. Questo con tutte le statine attualmente in commercio alle loro dosi massime raccomandate. Anche se i singoli studi riportano differenze assolute variate nel tasso di sintomi legati al muscolo, fino all’1,4% in alcuni dati, una robusta meta-analisi mostra attualmente che tale variazione non è significativa. Questo piccolo rischio di miopatia è maggiore entro il primo anno di terapia e dopo un aumento della dose o l’aggiunta di un farmaco noto che interagisce. I fattori di rischio per miopatia e rabdomiolisi includono ipotiroidismo, malattia muscolare preesistente e insufficienza renale; altri fattori associati meno robusti includono il sesso femminile, una diagnosi preesistente di diabete e la discendenza dall’Asia orientale.

Importante, gli autori affrontano due critiche comuni spesso sollevate per quanto riguarda le prove di statina. La prima è l’uso di una fase attiva di rodaggio, intesa a escludere quei pazienti che hanno un potenziale evento avverso legato al farmaco, e che teoricamente porta a una sottostima di tali eventi poiché i pazienti suscettibili potrebbero non entrare nello studio randomizzato. Il secondo è il protocollo guidato o l’autoesclusione da questi studi di individui che riportano precedenti esperienze di SAMS, una pratica che può allontanare le popolazioni di studio da quelle della pratica clinica comune.

Per quanto riguarda il primo punto, dei 15 studi controllati con placebo più robusti, solo due hanno utilizzato fasi di rodaggio attive. Undici degli studi hanno utilizzato fasi di rodaggio con placebo, che in teoria dovrebbero aumentare l’osservazione dei veri effetti avversi. Gli autori notano che i pazienti che riportano sintomi muscolari precedenti e sono inclusi negli studi in genere tollerano le statine in condizioni controllate con placebo in doppio cieco. Questa constatazione offre la rassicurazione che i rischi di eventi avversi sono significativamente più bassi di quello che è generalmente percepito dai pazienti.

I sintomi muscolari devono essere presi sul serio dal medico. La maggior parte dei farmaci che comportano rischi avversi rari ma gravi spesso precipitano effetti meno gravi della stessa natura in modo molto più frequente (gli anticoagulanti e gli eventi di sanguinamento sono un buon esempio di questo); le statine e i sintomi muscolari non fanno eccezione. Mentre dati ampi e solidi in una vasta gamma di tipi di pazienti mostrano che c’è poca differenza nei sintomi muscolari tra le statine e il placebo (al massimo l’1%), le aspettative del paziente di danni possono guidare l’insorgenza dei sintomi e la conseguente cessazione della terapia. Questi sintomi possono essere gravi nonostante l’assenza di una base farmacologica o sierologica nella stragrande maggioranza dei casi.

I medici dovrebbero sentirsi a proprio agio nell’escludere una miopatia basata sull’esame fisico e sulle misure di laboratorio. In assenza di miopatia evidente (CK <10 limite superiore della norma), i clinici dovrebbero anche sentirsi ugualmente a proprio agio a ricominciare con la stessa statina a una dose inferiore, una frequenza inferiore di dosaggio come ogni due giorni, o con una statina diversa vicino al precedente livello di intensità. Tale pratica può idealmente ripristinare la terapia quando è più necessaria per i nostri pazienti a maggior rischio di un evento ASCVD.

Diabete di nuova diagnosi

La tendenza di diabete di nuova diagnosi o di nuova insorgenza è un altro effetto spesso citato della terapia con statine. Una potenziale relazione causale tra la terapia con statine e il rischio di sviluppare il diabete è stata notata per la prima volta in un’analisi post-hoc dello studio WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study), che ha rivelato un’associazione borderline significativa inferiore di nuove diagnosi in 5 anni (HR 0,7, placebo). La prima analisi prospettica si è verificata nello studio JUPITER (Crestor 20mg Versus Placebo in Prevention of Cardiovascular Events), che aveva un risultato prespecificato di diabete di nuova diagnosi; ha mostrato un aumento incidente dello 0,6% (aumento relativo del 24%) su 1,9 anni per rapporto del medico, senza alcun cambiamento nei livelli di glucosio a digiuno in questo periodo.

Successive grandi meta-analisi che dipendono dai dati a livello di studio hanno differito nelle loro conclusioni, mostrando aumenti proporzionali (OR) per la nuova diagnosi di diabete intorno al 10%. Tutte queste analisi sono limitate dalla variegata definizione e criterio per il diabete tra le prove, così come la mancanza di diabete come risultato pre-specificato nella stragrande maggioranza degli studi.

Il rischio diabetogeno della terapia con statine sembra in gran parte limitato ai pazienti con obesità, sindrome metabolica e prediabete. Un’interpretazione è che la terapia con statine accelera l’insorgenza del diabete tra i soggetti più a rischio di insulino-resistenza. Ciò che rimane poco chiaro è se la durata della terapia con statine influisce su questo possibile rischio; se l’effetto diabetogeno delle statine sia reversibile è un’area attiva di ricerca. In sintesi, la terapia con statine sembra aumentare modestamente il rischio di sviluppare il diabete, anche se attraverso meccanismi che non sono ben compresi, con un dosaggio intensivo per 5 anni.

L’aumento assoluto dell’emoglobina A1c media è piccolo e di discutibile significato clinico, in particolare alla luce dell’evidenza clinica che suggerisce che A1c e controllo della glicemia da soli sono misure grossolane per gli esiti cardiovascolari e macrovascolari nel diabete. L’aumento del rischio di diabete sembra più alto per una popolazione similmente a rischio per CVD (obesità preesistente, sindrome metabolica). Dal momento che le statine sono ben stabilite per ridurre sostanzialmente gli eventi cardiovascolari in quelli con e senza diabete, non c’è motivo di interrompere la terapia. La cura clinica dovrebbe concentrarsi su maggiori sforzi verso la modifica dello stile di vita, lo screening periodico del diabete e l’inizio e la persistenza della statina.

Funzione epatica

Le statine agiscono nel fegato per inibire l’HMG-CoA reduttasi che impoverisce temporaneamente il colesterolo intracellulare e a sua volta induce la produzione di recettori LDL. Le statine hanno effetti sul fegato che vanno da un lieve aumento delle transaminasi a un’epatotossicità molto rara con gravi lesioni epatiche. In circa l’1% dei pazienti le statine causano aumenti asintomatici e correlati alla dose delle transaminasi superiori a 3 volte il limite superiore della norma, anche se questo non indica né lesioni epatocellulari né disfunzioni epatiche sintetiche. Tali aumenti dimostrano quasi sempre una ALT maggiore di AST, importante per distinguere il fegato da fonti correlate al muscolo di quest’ultimo.

Sebbene non sia stato chiarito alcun meccanismo chiaro sul perché l’elevazione delle transaminasi a basso livello si verifichi in alcuni e non in altri, finora non sono state notate sequele cliniche. L’epatotossicità clinicamente significativa delle statine è un evento estremamente raro, che si verifica in circa lo 0,001% dei pazienti. Non è stato trovato alcun modello chiaro di elevazione precedente delle transaminasi in questi pazienti, e non è più raccomandato monitorare di routine i livelli di transaminasi durante la terapia con statine. Alcuni esperti suggeriscono che il medico dovrebbe ottenere studi di funzionalità epatica di base prima dell’inizio della statina, sia per un confronto futuro o per identificare quegli individui con disfunzioni preesistenti che possono essere a rischio teorico di danno legato al farmaco. Non è attualmente possibile prevedere quali pazienti svilupperanno epatotossicità, e i fornitori devono essere attenti ai sintomi e ai segni di questa rara complicazione.

Effetti neurologici

Alcuni studi epidemiologici hanno trovato una relazione inversa tra i livelli di colesterolo e il rischio di ictus emorragico. I dati aggregati disponibili non mostrano tale aumento di rischio in una popolazione di prevenzione primaria. I rischi di caduta possono essere aumentati nella prevenzione secondaria dell’ictus, anche se il rischio assoluto sembra abbastanza piccolo rispetto al beneficio di ictus globale e riduzione del tasso di eventi vascolari. Le segnalazioni di dimenticanze reversibili non gravi e altre forme di deterioramento cognitivo lieve spesso delineate in non sono rare negli adulti più anziani. Le prove disponibili indicano che le statine non aumentano il rischio di tali disturbi. Infine, un’associazione tra lo sviluppo di neuropatia periferica, un problema clinico comune, e l’uso di statine è stato notato in studi osservazionali. Attualmente, i grandi studi epidemiologici sono incoerenti e gli studi controllati randomizzati non supportano alcuna relazione causale.

Funzione degli ormoni steroidei

Come inibitori della biosintesi degli steroidi, l’effetto teorico delle statine sulla produzione e la funzione degli ormoni steroidei è stato studiato. Le statine hanno un effetto minimo, se non clinicamente rilevante, sulla steroidogenesi. Livelli e ritmi di ACTH, cortisolo, LH e FSH sembrano inalterati.

Solo due studi controllati hanno esaminato la funzione gonadica maschile, con uno che mostra solo una riduzione significativa del testosterone biodisponibile (10%) con 80 mg di simvastatina per 12 settimane (il testosterone libero e totale non sono stati influenzati). Non c’è una chiara associazione con la massa muscolare, la funzione sessuale o il benessere è evidente, e nessuna connessione con la disfunzione erettile. Con una vasta gamma di livelli di testosterone plasmatico clinicamente normali negli uomini, l’impatto di questa scoperta non è chiaro, in particolare nel contesto di sintomi clinici assenti.

Formazione di cataratta

Alcuni studi su animali hanno suggerito la formazione di opacità del cristallino subscapolare quando le statine sono date in dosi ben al di sopra delle dosi massime per l’uomo. Studi osservazionali ed epidemiologici hanno mostrato sia un aumento che una diminuzione dell’effetto delle piccole dimensioni. Tuttavia, gli studi controllati randomizzati non mostrano un aumento consistente di cataratta con l’uso clinico delle statine.

Funzione renale

Gli effetti avversi renali delle statine vanno da proteinuria asintomatica a grave AKI associato a rabdomiolisi. La rosuvastatina può causare proteinuria dipstick-positiva ed ematuria microscopica alla dose massima di 40 mg/giorno, un effetto che è generalmente transitorio e non associato ad una ridotta funzione renale. Meta-analisi e studi prospettici (JUPITER) non hanno mostrato alcun aumento del danno renale né declino della funzione renale con l’uso a lungo termine della rosuvastatina (anche se a 20 mg).

Tutte le statine hanno dimostrato di causare AKI, anche se attraverso il meccanismo di lesione muscolare scheletrica diffusa, rabdomiolisi e conseguente mioglobinuria. Tali eventi sono più probabili con dosi più elevate di statine e tra i pazienti con noti farmaci interagenti. Tuttavia, in individui senza rara rabdomiolisi, le statine non causano lesioni renali acute o peggiorano la proteinuria a lungo termine.

Giudizio del tendine

Rari casi di tendinite spontanea e rottura del tendine in utenti di statine sono stati riportati dai primi anni 90. La tenosinovite di Achille può verificarsi in persone con FH, e il trattamento iniziale con statine in questi individui può essere associato a un rischio aumentato. Il possibile rischio di tenosinovite di Achille nei soggetti con IF potrebbe essere dovuto a una rapida riduzione del colesterolo plasmatico piuttosto che all’effetto delle statine, e i medici dovrebbero essere consapevoli di questo fenomeno non comune. Tutti gli studi sulle statine che notano la tendinite e la rottura del tendine sono solo osservazionali e non mostrano alcuna differenza coerente tra utenti e non utenti. Non ci sono buone prove per suggerire che l’uso delle statine aumenti il rischio di tendinite o di rottura del tendine.

Rischio oncologico

Non c’è attualmente alcun legame tra le statine e il cancro negli esseri umani. Apprezzando i limiti di tempo dei nostri più grandi e robusti studi randomizzati controllati (attualmente da 5 a 7 anni), non ci sono prove attuali che le statine causino un aumento del cancro. La quantità e la qualità dei dati sui casi di cancro disponibili per le statine supera probabilmente qualsiasi altra classe di farmaci disponibili.

Interazioni farmaco-farmaco

Tutte le statine subiscono il metabolismo epatico di primo passaggio, che spiega la loro bassa biodisponibilità (fino al 5%), anche se in particolare la pitavastatina ha la più alta biodisponibilità della classe al 50%. Simvastatina e lovastatina sono gli unici due della classe somministrati come prodrugs piuttosto che come metaboliti attivi per via orale, aumentando la portata del loro metabolismo epatico. I farmaci che subiscono un esteso metabolismo epatico di primo passaggio sono spesso vulnerabili alle interazioni farmaco-farmaco mediate dagli isoenzimi CYP450, e l’effetto delle statine nel corpo è quasi universalmente influenzato dal metabolismo concomitante di altri agenti farmacologici che inducono o inibiscono il CYP450; raramente le statine influenzano il metabolismo di un altro farmaco. L’unica eccezione nota a questo è l’effetto di alcune statine sugli antagonisti della vitamina K; il warfarin richiede spesso una riduzione della dose quando viene somministrato insieme alle statine.

Nella maggior parte dei casi, i farmaci interagenti aumentano le concentrazioni plasmatiche delle statine e dei loro metaboliti attivi, aumentando il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Come prodrugs che subiscono un metabolismo epatico più esteso, la simvastatina e la lovastatina hanno il numero maggiore e più significativo di interazioni farmaco-farmaco. Per entrambi questi agenti, evitare gli antibiotici macrolidi, gli azoli antifungini e l’immunosoppressore ciclosporina sono importanti nella pratica clinica. I clinici devono essere consapevoli anche delle necessarie riduzioni di dose dei calcio-antagonisti non-diidropiridinici.

Età e gruppi etnici

Grandi studi randomizzati controllati hanno incluso individui oltre i 65 anni così come quelli nei loro 70 e 80 anni per periodi di trattamento fino a 5 anni. Sebbene il rischio di miopatia e rabdomiolisi sia circa il doppio di quello degli individui più giovani, il rischio assoluto rimane basso. I medici devono rendersi conto che le condizioni di comorbidità più frequenti e le liste di farmaci più lunghe in questo gruppo di età aumentano i rischi di eventi avversi, in particolare dalle interazioni farmaco-farmaco.

Le statine sono meno usate nei bambini e negli adolescenti, più spesso in quelli con FH eterozigote. Le malattie croniche, che possono aumentare il rischio di aterosclerosi, possono anche indurre a prendere in considerazione una terapia a lungo termine con le statine negli individui più giovani, e comprendono la CKD, la malattia di Kawasaki con aneurismi coronarici associati, l’artrite reumatoide giovanile e il lupus. Sia l’American Heart Association che l’American Academy of Pediatrics hanno raccomandato e approvato la terapia con statine per i bambini ad alto rischio di anomalie lipidiche già all’età di 8 anni.

Attualmente, non ci sono prove che le statine aumentino gli effetti muscolo-scheletrici, epatici, renali o di interazione con i farmaci in questo gruppo di età in misura maggiore rispetto alle loro controparti adulte. È importante notare che non sembrano esserci effetti né sulla velocità di crescita né sulla maturazione sessuale nei bambini. Le statine iniziate nei primi anni di vita, tuttavia, sono probabilmente continuate per una lunga durata e la continua raccolta di dati sulla sicurezza a lungo termine è una priorità assoluta.

Per le donne in età fertile, la pratica attuale impone una soglia elevata per iniziare la terapia con le statine. Con la scarsità di dati attuali, le statine rimangono un farmaco di categoria X (controindicato) in gravidanza dalla FDA e dovrebbero essere interrotte 3 mesi prima di tentare di concepire. L’evidenza disponibile da quelle donne esposte alle statine all’inizio della gravidanza non mostra un aumento del rischio di anomalie fetali, e le donne con esposizione possono essere rassicurate che uno screening prenatale attento e standard per anomalie congenite può determinare la sicurezza e/o l’opportunità di portare a termine una gravidanza. Le statine rimangono controindicate anche per le madri che allattano.

Infine, gli asiatici orientali sono stati a lungo considerati come una popolazione separata e unica per quanto riguarda la tolleranza e il dosaggio della terapia con statine. Dall’introduzione delle statine tre decenni fa, alle popolazioni dell’Asia orientale sono state generalmente prescritte dosi più basse a causa della convinzione di essere più sensibili a questi farmaci o di avere una maggiore risposta terapeutica rispetto alle popolazioni occidentali; le attuali informazioni sulla prescrizione di rosuvastatina e simvastatina suggeriscono dosi più basse in queste popolazioni. Gli studi di farmacocinetica suggeriscono maggiori concentrazioni plasmatiche di alcune statine e dei loro metaboliti attivi in questa popolazione. I medici dovrebbero rimanere consapevoli di questa possibile maggiore sensibilità degli asiatici orientali alle statine in generale.

Considerazioni specifiche sulla malattia

Le statine hanno dimostrato con dati solidi di essere sicure nei pazienti con CKD di stadio 2-4, così come nei pazienti in dialisi. In particolare non ci sono prove di benefici cardiovascolari o di riduzione della CVD nei pazienti in dialisi, probabilmente a causa della prognosi sfavorevole e dei rischi concorrenti in questo gruppo.

Ci può essere un piccolo aumento del rischio assoluto di emorragia intracranica quando le statine sono usate per la prevenzione secondaria dell’ictus in quelli con una storia di emorragia intracranica. Nello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), il beneficio complessivo di atorvastatina nel ridurre l’ictus ricorrente è stato in qualche modo compensato dal rischio di emorragia cerebrale. Tuttavia, i benefici della riduzione dell’ictus complessivo e di altri eventi vascolari generalmente superano il possibile piccolo rischio assoluto di emorragia nelle popolazioni di prevenzione secondaria.

Le statine non causano progressione della disfunzione epatica in quelli con malattia non alcolica del fegato grasso o epatite virale cronica C. Non c’è bisogno di evitare la terapia con statine in pazienti con malattia epatica cronica stabile o normali livelli di transaminasi modestamente elevati fino a tre volte il limite superiore della norma. Attualmente non esistono dati affidabili che dimostrino che le statine sono sicure da usare nella malattia epatica avanzata o scompensata.

Per i pazienti che hanno ricevuto un trapianto di organi solidi o di midollo osseo, l’immunosoppressore ciclosporina è ben noto per interagire con tutte le statine. Pravastatina, fluvastatina e rosuvastatina sono attualmente raccomandate dalla FDA per un uso sicuro in pazienti trattati con ciclosporina, ciascuna a dosi ridotte; altri agenti immunosoppressori per trapianti non hanno interazioni evidenti con le statine.

Infine, con lo sviluppo di regimi antiretrovirali robusti e tollerabili per l’HIV, uomini e donne che vivono con questa malattia ora vivono più a lungo e soffrono delle complicazioni della malattia cardiovascolare dovute almeno in parte all’alta prevalenza della dislipidemia. Le statine sono spesso soggette agli effetti sul metabolismo dei farmaci antiretrovirali, e molti di questi agenti aumenteranno le concentrazioni plasmatiche delle statine. I pazienti che ricevono inibitori della proteasi o un regime antiretrovirale farmacocineticamente potenziato dovrebbero evitare la simvastatina e la lovastatina, le due formulazioni prodrug delle statine. La pitavastatina, l’atorvastatina, la rosuvastatina e la pravastatina possono essere considerate sicure, anche se possono essere necessari cambiamenti nel dosaggio in base al regime antiretrovirale. Il medico dovrebbe lavorare per scegliere una formulazione e una dose appropriata di statina, piuttosto che alterare il regime antiretrovirale del paziente.

Visioni conclusive e prove

La dichiarazione scientifica di Newman et al. è una revisione completa, approfondita e affidabile. Le prove su cui si basano sono attuali e le questioni di tollerabilità e sicurezza sono attuali in un’epoca di diffusa malattia vascolare che necessita di un buon intervento medico. Il loro lavoro caratterizza in modo appropriato i gradi di eventi avversi legati alle statine come spesso esagerati e fornisce ai clinici una garanzia fondata che i benefici di questa classe generalmente ben tollerata superano di gran lunga i loro rischi infrequenti. Gli specialisti e i fornitori di cure primarie dovrebbero guardare a questo lavoro a sostegno dei nostri sforzi combinati per utilizzare la terapia diretta verso la prevenzione cardiovascolare.

Tabella 1: Numero stimato di pazienti che sperimentano benefici o danni se la statinterapia viene utilizzata in 10.000 individui per 5 anni e raggiunge una riduzione di 77 mg/dL nei livelli di LDL-C.

Beneficio	Numero stimato di pazienti
Prevenzione del primo evento vascolare maggiore (prevenzione primaria)
Prevenzione di eventi vascolari ricorrenti evento vascolare maggiore (prevenzione secondaria)
Nuova diagnosi di diabete mellito
Sintomi muscolari associati alla statina (senza elevazione CK significativa)	<100
Miopatia (con elevazione CK >10x ULN)
Rabdomiolisi
Autoimmune miopatia	<1
Ictus emorragico #
Malattia epatica grave	<1

1. Collins R, Reith C, Emberson J, et al. Interpretazione delle prove di efficacia e sicurezza della terapia con statine. Lancet 2016;388:2532-61.
2. Koskinas KC, Siontis GCM, Piccolo R, et al. Effect of statins and non-statin LDL-lowering medications on cardiovascular outcomes in secondary prevention: a meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J 2018;39:1172-80.
3. Mercado C, DeSimone AK, Odom E, Gillespie C, Ayala C, Loustalot F. Prevalenza di idoneità al trattamento del colesterolo e uso di farmaci tra gli adulti – Stati Uniti, 2005-2012. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2015;64:1305-11.
4. Newman CB, Preiss D, Tobert JA, et al. Statin safety and associated adverse events: a scientific statement from the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2018. .

Temi clinici: Gestione dell’anticoagulazione, Cardiopatia congenita e cardiologia pediatrica, Diabete e malattie cardiometaboliche, Dislipidemia, Prevenzione, Cardiopatia ischemica stabile, Medicina vascolare, Cardiopatia congenita, CHD e pediatria e aritmie, CHD e pediatria e prevenzione, CHD e pediatria e miglioramento della qualità, Metabolismo lipidico, Nonstatine, Nuovi agenti, Statine, Dieta, Angina cronica

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