Tutte le ragioni per interrompere il litio
Il litio è la terapia gold standard per il disturbo bipolare, trattando la mania acuta e la depressione, prevenendo la ricorrenza degli episodi e riducendo il rischio di suicidio (Cipriani et al. ; Geddes et al. ). A causa del suo carico di effetti collaterali, della stretta finestra terapeutica e di una crescente farmacopea, ci sono situazioni cliniche in cui il litio non è più un trattamento di prima linea e/o quando la tossicità richiede la sospensione del farmaco (Malhi et al. ; McKnight et al. ).
Il litio ha un effetto acuto (diabete insipido nefrogenico) e cronico (fibrosi interstiziale, glomerulosclerosi segmentale, e/o cambiamenti tubulointerstiziali associati a insufficienza renale) sul rene (Baig et al. ; Bassilios et al. ; Grunfeld e Rossier ). Il litio interferisce con il metabolismo tiroideo e aumenta l’incidenza dell’ipotiroidismo manifesto e subclinico e può causare iperparatiroidismo con un’alta incidenza di malattia multiglandolare (Hundley et al. ; Kleiner et al. ). La tossicità renale, tiroidea e paratiroidea legata al trattamento a lungo termine contribuisce spesso alla sospensione del farmaco (Hundley et al. ; Kleiner et al. ; McKnight et al. ). Riportiamo un caso di disturbo bipolare litio-responsivo e il rapporto rischio/beneficio della stabilità dell’umore in corso rispetto alla tossicità degli organi finali.
La signora D è una donna di 60 anni con disturbo bipolare I. Il suo decorso iniziale della malattia è stato caratterizzato da due ricoveri nel 1982 per depressione maggiore. Il suo unico ricovero per mania euforica è stato nel 1983, quando è stato iniziato il litio. Dopo aver raggiunto la stabilità dell’umore, il farmaco fu interrotto, con la ricomparsa della depressione maggiore alcuni mesi dopo. Riprendendo il litio, ha notato un miglioramento dell’umore, ha mantenuto il litio 1.200 mg per altri 3 anni (dal 1985 al 1988) prima di interrompere il farmaco. Per una depressione post-partum del 1996 che non rispondeva al divalproex sodico, tornò al litio e raggiunse nuovamente la stabilità dell’umore (dal 1997 al 2001). Non c’era una storia familiare di disturbo bipolare o di uso precedente di litio.
Nell’agosto 2001, le fu diagnosticato un mixofibrosarcoma retroperitoneale con coinvolgimento renale e fu sottoposta a nefrectomia destra. La dose di litio è stata regolata per mantenere i livelli da 0,6 a 0,8 mmol/L. La sua creatinina sierica cominciò comunque lentamente ad aumentare, con un picco di 1,5 mg/dl 10 anni dopo, nel 2011. Il work-up diagnostico comprendeva una clearance della creatinina (42 mL/min) e una tomografia computerizzata che identificava piccole cisti. È stata diagnosticata un’insufficienza renale cronica al terzo stadio e una nefrite interstiziale cronica del rene solitario sinistro e dopo quasi 15 anni di trattamento non continuo con litio (tre periodi di prova) il farmaco è stato interrotto.
Entro una settimana dall’inizio della carbamazepina, ha sviluppato una grave eruzione vaginale e perineale. Il farmaco è stato interrotto e il trattamento è passato al risperidone 1 mg di mantenimento. Dopo 5 mesi di trattamento, sono emersi sintomi di depressione maggiore. È stata titolata a una dose di quetiapina di 100 mg, ma ha lamentato un’eccessiva sedazione e un peggioramento della depressione. Nel 2011, il litio è stato reintrodotto e rimane oggi, dosato a 300-450 mg mantenendo i livelli tra 0,4 e 0,6 mmol/L. È stata presa in considerazione una sperimentazione con lamotrigina, ma ha rifiutato a causa della precedente reazione avversa di altri anticonvulsivanti e della sua insistenza nel tornare al litio, che ha trovato utile.
Nel tempo, la sua creatinina/quota di filtrazione glomerulare stimata è progredita da 1,5/36 nel 2009 a 1,8/29 nel 2014. Dal 2011, il suo ormone stimolante la tiroide ha fluttuato tra ipotiroidismo subclinico (ormone stimolante la tiroide 6,8 mIU/L) e ipertiroidismo subclinico transitorio (0,01) stato postparatiroidectomia; non è mai stata in sostituzione a lungo termine con levotiroxina. Nel 2012, è stata ricoverata per un improvviso dolore addominale secondario a un volvolo cecale che è stato risolto da ileocecectomia. Durante il ricovero, ha sviluppato un’ipernatremia asintomatica probabilmente secondaria al diabete insipido nefrogeno legato alla terapia con litio. Nel 2013 è stata identificata una lieve ipercalcemia con ulteriori test che hanno rivelato un iperparatiroidismo primario; l’integrazione di calcio è stata sospesa ed è stata eseguita una paratiroidectomia parziale. I successivi livelli di calcio sono rimasti leggermente elevati, senza evidenza di urolitiasi metabolica o chirurgicamente attiva.
Discussione
Rimane un gruppo di pazienti trattati con litio che hanno mantenuto decenni di stabilità dell’umore e che, quando il farmaco viene sospeso per tossicità degli effetti collaterali, sviluppano una significativa destabilizzazione dell’umore. Il rischio/beneficio della tossicità dell’organo finale/stabilità dell’umore deve essere valutato in ogni singolo caso. Fino al 40% dei pazienti che hanno ricevuto litio a lungo termine hanno sperimentato il diabete insipido nefrogeno; mentre il rischio di insufficienza renale allo stadio finale è maggiore che nei controlli sani, il rischio assoluto è basso circa lo 0,5% (Baig et al. ; McKnight et al. ). Il beneficio di interrompere il litio una volta che il rene inizia a cedere è una decisione controversa. Non ci sono linee guida chiare su quando e come interrompere la prescrizione. Anche se non in questo caso, l’effetto renale benefico della sospensione del litio si osserva soprattutto nei pazienti con malattia renale cronica moderata (clearance della creatinina >40 mL/min) (Baig et al. ; McKnight et al. ). Inoltre, una recente ricerca da un registro renale svedese suggerisce che principi di trattamento più moderni di mantenimento del litio (cioè, livelli sierici da 0,5 a 0,8 mmol/L contro 0,8 a 1,2 mmol/L, monitoraggio regolare e frequente della funzione renale) possono aver ridotto questo evento renale associato al litio (Aiff et al. ). Il tasso di ipotiroidismo e iperparatiroidismo primario è aumentato di sei volte e dieci volte, rispettivamente, in relazione al trattamento con litio (McKnight et al. ). Non ci sono raccomandazioni chiare sulla soglia per l’inizio dell’integrazione della tiroide nei pazienti trattati con litio con ipotiroidismo subclinico. Tuttavia, è sempre più riconosciuto che una sottile variazione dell’ormone stimolante la tiroide e della tiroxina libera sono associati a cicli rapidi e a recidive di depressione bipolare (Frye et al. ; Frye et al. ). Il litio può essere associato a ipercalcemia più comunemente dell’iperparatiroidismo (Lally et al. ) e può esacerbare l’iperparatiroidismo preesistente, aumentando il tasso di malattia multiglandolare; la paratiroidectomia subtotale, l’escissione intraoperatoria guidata dalla determinazione dell’ormone paratiroideo o l’uso di calcimetri sono le opzioni di trattamento proposte (Szalat et al. ). In questo caso, dopo la paratiroidectomia subtotale, i livelli sierici di calcio sono rimasti elevati (ormone paratiroideo normale), che non è la risposta usuale nei casi legati al litio. Nella panoramica finale della tossicità legata al litio, è importante distinguere tra gli effetti collaterali dovuti all’uso inappropriato del farmaco (sia dal punto di vista del sovradosaggio che della disidratazione) e l’evoluzione pratica del monitoraggio del trattamento di mantenimento del litio (Aiff et al. ). La valutazione clinica per l’adeguatezza della selezione del trattamento con il litio (cioè i predittori di risposta) e lo stretto monitoraggio clinico possono diminuire il rapporto rischio/beneficio.
Conclusione
La decisione della paziente di tornare sempre al litio era basata sul riconoscimento di una stabilizzazione dell’umore superiore rispetto ad altri trattamenti, sul sostegno e sulla convalida da parte della sua famiglia riguardo al beneficio del trattamento con il litio e sull’accesso a uno stretto follow-up medico. La sua risposta al litio nel corso della malattia è stata notevole per diverse ragioni. In primo luogo, aveva chiari predittori di risposta (cioè, umore euforico, assenza di abuso di sostanze, ciclismo non rapido) con l’evidenza della sospensione del farmaco tre volte con recidiva dell’episodio depressivo, e, più in particolare, una malattia reattiva con la reintroduzione del litio. In secondo luogo, la paziente aveva una scarsa tollerabilità (quetiapina), una reazione allergica avversa (carbamazepina), o una mancata risposta (risperidone, divalproex sodio) ad altre opzioni di trattamento. Il suo trattamento multidisciplinare che includeva la psichiatria e la nefrologia ha cercato di utilizzare altri stabilizzatori dell’umore che potessero aiutarla a stabilizzare il suo umore e a non peggiorare la sua salute fisica, ma ogni altro trattamento ha fallito per mancanza di efficacia o scarsa tollerabilità. Nonostante il peso della sua malattia medica (stato postnefrectomia, insufficienza renale al terzo stadio, diabete insipido nefrogenico, stato post resezione iperparatiroidea con ipercalcemia persistente, storia di ipotiroidismo subclinico e ipertiroidismo), il litio ha continuato ad essere il suo stabilizzatore dell’umore di mantenimento. La paziente aveva tutte le ragioni per interrompere il litio, ma secondo lei, guidata dai suoi fornitori medici, il litio ha fornito la migliore stabilizzazione dell’umore per la gestione del disturbo bipolare.