前立腺上皮内新生物（PIN）とは？

前立腺上皮内新生物（PIN）とは？

どの年においても、前立腺生検を受けた男性の16％もの人が、前立腺上皮内新生物を略したPINであることを知ります。 PINは前がん状態であると簡単に説明できますが、前立腺の病気ではよくあることですが、実際には状況はもっと複雑です。 まず、前立腺がんの発症リスクを高めるのは1種類のPINのみです。

それでも、PINの診断を受けた男性は、次に何をすべきかという難問に直面することになります。 どのような医学的フォローアップを行うべきか、前立腺がんの予防を期待してPINを治療すべきか、またいつ治療すべきかについて、コンセンサスは得られていません。 さらに、PINの治療薬が現在、FDAに承認を申請する前の最終段階である第III相臨床試験中であるため、この議論はより白熱したものになろうとしている。

この記事では、PINとは何か、この疾患と診断された場合の現在の選択肢は何か、どのような治療法が研究されているかを説明します。

PIN: The basics

PINとは、一部の前立腺細胞が異常な外観と行動をとるようになった状態のことを指します。 異常細胞は、前立腺にスポンジ状の構造を与え、精液を生成するために精子に加えられるアキニと呼ばれる小さな袋の裏地と、この液体を陰茎に達する主射精管に運ぶ管の裏地の2箇所にあります。

PINが発症すると、アキニと管の裏地を覆う上皮細胞が異常になりますが、粘膜自体はそのままです（下の図1参照）。 一方、前立腺がんが発生すると、上皮の内壁が破れ、悪性細胞が前立腺の組織そのものに入り込みます。 さらに複雑なことに、増殖性炎症性萎縮症（PIA）という関連疾患も前立腺の同じ部位に発症し、発がんリスクを高める可能性があるのです。 (

図1：正常組織、高悪性度PIN、がんの比較

前立腺から主射精管に液を運ぶ管（A）には正常な上皮細胞が並んでいます。 高悪性度PINの場合（B）、この細胞の形が異常になります。 遺伝物質を含む核が大きくなります。 また、核小体（核の構成成分でタンパク質を作る働きをする）も肥大化し、黒ずんできます。 やがて、これらの細胞は悪性化し、乱暴に増殖して、管内に充満し、上皮を破裂させることがあります（C）。 その後、前立腺組織に侵入します。

PIA: 関連する症状

増殖性炎症性萎縮症（PIA）は、高悪性度PINと同様に、前立腺がん発生の前段階であることが疑われる前立腺のもうひとつの異常です。 PIAでは、PINで影響を受けるのと同じ上皮の孤立した領域で炎症と組織の劣化（または萎縮）が起こります。 さらに、PIAは通常、PINやほとんどの前立腺がんが発生するのと同じ前立腺の末梢部で発生します。

研究者らは、感染、毒素、その他の要因によって前立腺の上皮組織が萎縮したり炎症を起こしたりした後にPIAが始まると考えています。 患部の細胞は通常よりも速く増殖し始めます。

PIAはPINほどよく研究されていないため、この状態がどの程度のリスクをもたらすかについてはあまり知られていません。 また、PIAがPINにつながるのか、あるいはがんへの進行における別の経路を示すのか、現時点では明らかではありません。

PIN は直腸指診（DRE）では検出されず、PSA値も上昇しません。 この疾患は通常、前立腺生検、または前立腺肥大症の治療法である経尿道的前立腺切除術（TURP）で前立腺組織を切除した際に診断されます。

当初、PINは異常の程度に応じてグレードI、II、またはIIIに分類されていました。 しかし、1989年のコンセンサス会議では、この分類を簡略化し、低悪性度PIN（以前はグレードI）と高悪性度PIN（グレードIIまたはグレードIII）を区別することが推奨された。 低悪性度PINは前立腺がんのリスクを増加させませんが、高悪性度PINはその可能性があるため、この分類は重要です

しかし、高悪性度PINの診断は、与えられた組織サンプルの病理医の読みに基づくもので、主観的です。 そのためもあって、どの年に何人の男性が高悪性度PINと診断されるかは不明である。 前立腺生検を受けた男性に関する研究では、高悪性度PINは1％未満から20％以上であることが判明しています。 妥当な概算では、前立腺生検を受けた男性の4％～8％が高悪性度PINと診断される。

高悪性度PINが発生する可能性には人種差があると考えられるが、理由は不明であり、この問題を検証した研究もほとんどない。 ある研究では、高悪性度PINは白人男性よりもアフリカ系米国人男性でより頻繁に発生すると報告している。 163>

がんへの進行

低悪性度PINでは、異常細胞は正常細胞とはわずかに異なるだけです。 さらに、最初の生検で低悪性度PINが判明した人の前立腺がん発症リスクは、最初の生検で正常組織が判明した人と同程度であることが、研究により示されています。 例えば、生検を繰り返すと、低悪性度PINの男性の約16％ にがんが見つかるのに対し、良性前立腺組織の男性の約 20％にがんが見つかることが研究により示されています。 しかし、低悪性度のPINであっても、様々な医学的 理由から医師が生検の再検査を勧める場合があります。 これは、身体検査やその他の検査で、持続的な異常や前立腺がんの可能性を示す他の証拠が見つかった場合に特に当てはまります

しかし、高悪性度PINは、異なる状況をもたらします。 高悪性度PINでは、細胞異常の程度が低悪性度PINよりも顕著である。 また、いくつかの証拠から、高悪性度PINは前立腺がんの発生につながる可能性が高いことが示されている。 第一に、高悪性度PINは、前立腺がんのほとんどの症例が発生する前立腺の周辺部に発生する傾向があることです。 第二に、剖検調査により、がんを有する前立腺標本の82％にも高悪性度PINの領域が認められたのに対し、前立腺がんを有しない標本では43％に過ぎなかったことが示されています。 第三に、おそらく最も重要なことですが、治療成績を比較したほとんどの研究で、最初の生検で低悪性度PINまたは正常組織が見つかった男性と比較して、高悪性度PINの男性は、その後の生検で前立腺がんと診断されるリスクが高いことが判明しています。 しかし、調べれば調べるほど見つかるというのもまた事実です。 追跡生検でのがんの検出は、生検の実施回数にある程度左右されます。

しかし、高悪性度PINがどれほど大きなリスクをもたらすのか、どの男性が実際に前立腺がんを発症するのかは、あまり明らかではありません。 これは、正常な前立腺細胞を悪性化させる一連の複雑なステップがまだ明らかになっていないことが一因です。

高悪性度PINは、がん細胞と多くの遺伝子および分子の類似性を持つ細胞によって特徴付けられます。 高悪性度PINでは、遺伝物質を含む細胞核がしばしば拡大し、核の特定の構成要素が異常になります。これらのすべてが、細胞を悪性化への道へと押し進める非定型な挙動を強める一因となり得ると考えられます。 時間が経つにつれて、異常細胞は過剰に増殖し始め、古い細胞を排除して新しい細胞を生み出すプログラムされた細胞死に対して抵抗力を持つようになる可能性があります。 これは、アポトーシスと呼ばれています。 アポトーシスは、細胞の自殺とも呼ばれ、体が古い細胞や損傷した細胞を新しい細胞に置き換えるために行う、秩序ある正常なプログラム細胞死のプロセスです。 悪性腫瘍が成長するのは、異常な細胞が通常より多く増殖するためでもあるが、これらの細胞が何らかの形でアポトーシスに抵抗するためでもある。

進行がどのくらい早いかを調べた研究はほとんどありませんが、高齢の男性を対象としたある研究では、高悪性度PINはがんの発症に5年先行し、若い男性を対象とした研究では、がんの発症に10年先行することがわかりました。 実際、進行の可能性はかつて恐れられていたほど高くはないようです。 1990年代初頭に行われたほとんどの研究では、高悪性度PINを有する男性の約半数が追跡生検で前立腺がんと診断されたと報告されています。 しかし、より最近の研究では、リスクはわずかに上昇したに過ぎないと報告されています（以下の表1を参照）

表1: 前立腺がんへの進展の可能性 高悪性度のPINは前立腺がんのリスクを高めるが、最近の研究では、そのリスクはかつて考えられていたほど大きくないことが判明している。 1995年以前にスクリーニングを受けた男性を対象とした研究では、高悪性度PINは前立腺がんの発症リスクを2倍以上高めると推定されました。 1996年から2000年の間にスクリーニングを受けた男性に関する研究では、リスクはわずかに上昇したにすぎませんでした。
初回生検所見	前立腺がんと診断された男性の割合
	再度の生検 1995年以前の生検	1996年から2000年の間の反復生検
正常（「良性」）組織	19%	26.2％
高品位PIN	51％	30.5％
ソース。 アメリカン・ジャーナル・オブ・サージカル・パソロジー 1995;19:873-86. PMID: 7611534. 泌尿器科 2005; 65:538-42. PMID: 15780372.

9件の研究のうち7件では、最初の生検で高悪性度PINを検出した男性では、最初の生検で正常組織を検出した男性に比べて前立腺がんの診断件数が増加しないことが判明しました。 (詳細については、以下の「高悪性度PINに関する研究」を参照のこと）

高悪性度PINに関する研究

Epstein JI, Herawi M. Prostate Needle Biopsies Containing Prostatic Intraepithelial Neoplasia or Atypical Focios for Carcinoma: Implications for Patient Care（前立腺内皮腫瘍を含む前立腺針生検またはがんの疑いのある異型病巣：患者ケアの意義）. 泌尿器科のジャーナル2006;175:820-34。 PMID: 16469560.

Gokden N, Roehl KA, Catalona WJ, et al. 針生検における腺癌検出の危険因子としての高グレード前立腺上皮内新生物：スクリーニング集団における現在の危険度。 泌尿器科 2005;65:538-42. PMID: 15780372.

Montironi R, Mazzucchelli R, Lopez-Beltran A, etc. Mechanisms of Disease.（疾病のメカニズム）。 高悪性度前立腺上皮内新形成とその他の前立腺の前腫瘍性病変の提案。 Nature Clinical Practice Urology 2007;4:321-32. PMID: 17551536.

このため、多くの医師が高悪性度PINと診断された患者にどうアドバイスしたらよいか頭を悩ませ、患者もどうしたらよいか迷っています。 高悪性度PINであることを知った男性は、当然ながら、前立腺がんの発症を避けるためにできることはすべて行いたいと考えます。 しかし、残念ながら、医学的なフォローアップや介入に関して、次に何をすべきかということについてのコンセンサスは存在しません。 また、高悪性度PINの「自然史」、言い換えれば、何もしなければどうなるのかについてはほとんど分かっていません。

追跡医療の選択肢

最初の生検で高悪性度PINが見つかった場合、どのような追跡医療を、誰に、推奨するかについては専門家の間で分かれています。 一部の医師は、標準的な前立腺がんスクリーニング検査（PSA血液検査、DRE、経直腸的超音波検査、前立腺がんの家族歴など）を用いて進行のリスクを評価することを推奨しています。 しかし、最近の研究のレビューによると、これらの検査は、高悪性度PINの男性がどのように前立腺がんを進行させるかを特定するのに信頼性の高い役には立たないことが示されています。 同様に、進行する可能性の高い高悪性度PINとそうでないものを医師が区別できるような病理学的特徴または分子指紋はまだ見つかっていない。

その結果、医学分野における議論の大半は、高悪性度PINの男性が、がんを発症したかどうかを判定するためにどれくらいの頻度で追跡生検を受けるべきか、またそうした追跡スクリーニングをいつ開始すべきかに集中している

推奨事項は大きく異なる（以下の表2を参照）。 医師によっては、3～6ヵ月後、6～12ヵ月後、または3年後に1回の経過観察生検を推奨している。 過敏な人は、2年間は3～6ヵ月ごとに、その後は生涯にわたって毎年行う、複数の生検を推奨するかもしれません。

表2：PIN診断後の選択肢
状況	推奨
前立腺生検によりPINであることが判明した場合。	低悪性度PINか高悪性度PINかを尋ねます。 低悪性度PINであれば、さらなる検査や治療が必要になることはありません。 低悪性度PINは良性組織とほとんど区別がつかず、前立腺がんのリスクを高めることはありません。 高悪性度PINの場合、追跡検査と治療を検討します。
TURP処置（前立腺肥大症に対して）中にPINが発見される場合です。	これは偶発的な所見です（医師が他の何かを探している、あるいは治療している間に生じるもの）。 高等級のPINが見つかった場合、前立腺の代表サンプルを確実に採取するために、フォローアップ前立腺生検が勧められます。	経過観察生検の最適な時期や採取するコア数については、コンセンサスが得られていません。 PSA値の上昇やDREの異常など、他の前立腺がんの臨床症状がない場合、経過観察生検を受けるのに少なくとも1年待つとよいかもしれません。 最初の生検で高悪性度PINの領域に隣接する非定型病巣が見つかった場合、3～6ヵ月以内に2度目の生検を行うことが推奨されます。 フォローアップ生検では、最初に高悪性度PINを検出した領域だけではなく、前立腺全体からサンプルを採取する必要があります。
高悪性度PINと診断され、治療の選択肢について知りたい。	アンドロゲン除去療法が高悪性度PINの回復に役立つとする研究もあるがそうでないものもある。 放射線療法または予防的根治的前立腺摘除術には利点はなく、大きなリスクを伴う。 現在、有望な化学予防薬として、栄養素セレンおよび薬剤トレミフェンの2つが第III相臨床試験で評価されている。 その他の臨床試験では、魚油のサプリメントとビタミンDの有用性を評価しています。 その理由は以下の通りです。 ある大規模な研究では、最初の生検でPINが診断され、2回目の生検で再び見つかった場合、将来的に前立腺がんと診断される可能性が高くなると結論付けています。 しかし、2回目の生検でPINが陰性であった場合、その後の前立腺がんの発生率は増加しませんでした。 しかし、1つの注意点は、このような予測の信頼性は生検のサンプリングが十分であることに基づくため、生検のコアが少なくとも12個あることを確認することである。 この研究では、1992年から2001年にかけてPSAベースの前立腺がんスクリーニングプログラムに参加した男性約25,000人の治療成績を解析している。 研究者らは、最初の生検で高悪性度PINが検出された男性のうち、少なくとも1回のフォローアップ生検を受けた190人を特定した；これらの男性のうち58人は最終的に前立腺がんと診断された。 しかし、58人のうち25人（43％）ががんと診断された最初の追跡生検の結果が最も予測的であった。 最初の追跡生検でがんが見つからなかった165人のうち、27人に高悪性度PINの所見があった。 研究者らが後に前立腺がんを発症した人を追跡したところ、最初の追跡生検で高悪性度PINが認められた人の41％が最終的に前立腺がんを発症したのに対し、最初の追跡生検で良性の所見が得られた人の割合は18％に過ぎなかった。 しかし、その後の追跡生検では同様の予測力はありませんでした。 前述のように、前立腺がんを探すために生検を行えば行うほど、より多くのがんが発見されます。 しかし、だからといって、それが侵攻性で生命を脅かすようなタイプであるとは限りません。 私は、PSAの上昇やDREの異常など、他に疑わしい所見がない場合、高悪性度PINの男性に追跡生検を受ける前に少なくとも1年待つよう勧める医師たちに同意しています。 高悪性度PINが検出された後の最初の生検で、80％～90％の前立腺がんが検出されることを示唆する研究もあることを、選択肢を検討する男性にとって知っておくことは重要です この助言の注意点は、高悪性度PINの男性に一律に推奨することはできないということです。 医師は、前立腺がんの全体的なリスクプロファイル、またはそのリスクに対する本人の安心感に基づいて、頻繁な間隔で行う複数の生検を推奨するかもしれません。 また、前立腺のどの部分をどの程度採取するかについて、相反する助言を受けるかもしれません。 私の考えでは、生検では最低でも12個のコアを採取し、高悪性度PINが検出された部位だけでなく、前立腺の他の部位からも採取する必要があります。 ある研究では、もし再度の生検で高悪性度PINが検出された側の前立腺のみを採取していれば、前立腺がんの3分の1以上が見逃されていたであろうという結果が出ています 考慮すべきその他の因子 どのような追跡調査が必要かを判断する際に高悪性度PIN以外の因子を考慮することが賢明であるという研究報告が増えてきています。 特に2つの状況が、高悪性度PINが前立腺がんの前兆である可能性を高めるようです 1つの危険信号は、高悪性度PINが前立腺の非定型焦点（がんのように疑わしいが明確に診断できない小さな点）に隣接して検出される場合です。 このような状況にある男性を対象とした調査では、半数以上（平均53％）が生検を繰り返した際に前立腺がんであることが判明しました。 このため、このような男性は、3～6ヵ月以内に追跡生検を受けることを検討するとよいでしょう。 もうひとつの危険信号は、高悪性度PINが前立腺の2カ所以上に認められる場合です（いわゆる多巣性高悪性度PIN）。 一部の研究（すべてではない）では、この所見により、再度の生検でがんが見つかる可能性が高くなることも示されている。 しかし、このような状況にある男性がどれくらいの頻度で追跡生検を受けるべきかは明らかではありません。 現在の治療選択肢 現時点では、専門家は高悪性度PINの治療を推奨していません。 第一に、先に述べたように、この状態が常に前立腺がんに進行するかどうかは明らかではなく、進行する場合でも、どの男性が進行を経験するかを予測することは不可能です。 第二に、現在の治療法にはほとんど利点がありません アンドロゲン除去療法。 高悪性度PINと前立腺がんの両方の治療を受けた男性に関するいくつかの研究では、アンドロゲン遮断療法が高悪性度PINの範囲を縮小させると結論付けられています。 しかし、他の研究では、この種のホルモン療法は高悪性度PINの退縮を引き起こさないことが分かっています。 これらの違いを説明するものは明らかではありません。 私自身の経験では、アンドロゲン除去療法は、PINにほとんど効果がありません フィナステリド（プロスカー）。 Prostate Cancer Prevention Trialでは、フィナステリド（前立腺肥大症またはBPHの治療薬としてFDAから承認）を服用すると、前立腺がんの発症リスクが25％近く低下することが示されていますが、この薬のPINへの影響を特に調べた研究では、1年間の治療後でも効果がないことが分かりました。 放射線療法は、高悪性度PINには効果がありません。 がんの発生を避けるために外科的に前立腺を切除すること（予防的根治的前立腺切除術）も、手術自体のリスクはもちろん、失禁やインポテンツなどの重大な副作用の可能性が高まるため、推奨されません。 今できること 高品位PINと診断されたら、医師と協力してあなたにとって最善の管理方針を決定してください。 最善の医学的フォローアップに関するコンセンサスは存在しないため、最初のステップは、2回目の生検をいつ予定すべきかを決定するために、あなた自身のリスクプロファイルを評価することです。 生検の結果は、前立腺がんを発症するリスクが実際にどの程度あるのかを明らかにするのに役立ちます。 いずれにしても、高悪性度PINが見つかったことと、前立腺がんが見つかったことは同じではないことを覚えておいてください。 あなたには選択肢を評価する時間があり、新しい選択肢が生まれるのを待つことができます。