喘息におけるβ作動薬の副作用のメカニズム｜胸部

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喘息におけるβ作動薬の副作用のメカニズム｜胸部

短時間作用型β作動薬（SABA）は、何十年も前から喘息治療の主軸となっており、平滑筋弛緩作用によって喘息症状を速やかに緩和し、それによって気管支拡張をもたらすことから、あらゆるレベルの喘息重症度で治療が推奨されている。 SABAは、軽度の間欠性喘息よりも重症度の高いすべてのレベルにおいて、通常の維持療法として服用する吸入コルチコステロイド（ICS）と併せて、症状緩和のために必要に応じて服用することが推奨されます。 しかし、軽症喘息ではICSを併用しない単独療法としてSABAが推奨されており、軽症喘息でも重症喘息でも、喘息増悪時にSABAの使用量が大幅に増えることはほぼ共通している。 ここでは、喘息における吸入β-アゴニスト単剤療法の安全性について考察し、ICS療法を併用しない吸入β-アゴニスト単剤療法（短・長時間作用型とも）の継続使用に対して異議を唱える。

いくつかの疫学的研究は、喘息悪化時のSABA療法の多用と入院または死亡のリスク上昇を関連付けている1。 2 このリスク増加のメカニズムは明確にされていませんが、医療機関への受診の遅れ、潜在的な心臓（頻脈）および代謝（低カリウム血症）の悪影響、さらに喘息の基礎疾患に対する影響の可能性など、複雑なメカニズムが関係している可能性が最も高いと思われます。 1980年代初頭にニュージーランド3や他のいくつかの国で喘息死亡率の流行に関連したSABAであるフェノテロールは、他のSABAよりも心臓への影響が大きいのですが、1990年にニュージーランドで高用量のフェノテロールを中止した後に喘息増悪による入院が減少（喘息死亡率の減少も）したことから、喘息死亡率の減少は、心臓／代謝系の副作用軽減だけが原因ではなかったと示唆されます。 死亡率の減少が心臓の副作用の減少によるものであれば、喘息増悪による入院の割合は変わらないはずだからである）。5

1990年代に喘息治療薬として長時間作用型β作動薬（LABA）が登場し、その使用により肺機能やQOLが改善することが示されました。 LABAが導入された直後から、LABA治療に関連するリスクに関する懸念が提起されました。そのリスクとは、LABAの常用によりβ-agonistに対する気管支拡張剤の感受性が低下する可能性やβ-agonistに対する耐性を誘発する可能性、また、LABAを使用することにより喘息発作が発生する可能性があることです。 LABAによる症状の軽減は、喘息活動に対する意識を低下させ、ICS治療の使用量の減少や喘息コントロールの悪化に対する意識の低下（マスキング）6につながる恐れがあること、さらに、SABAに重症度を高める可能性があるならば、LABAにもその性質があるかもしれないということです。 これらの懸念は、Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial（SMART）-成人の不安定喘息患者におけるLABAサルメテロールの安全性に関するプラセボ対照試験で、サルメテロールにより喘息関連死亡が4倍増加するという統計的に有意な結果が得られたことにより高まりました7。 これらの懸念から、食品医薬品局（FDA）は、サルメテロールとホルモテロールの製品ラベルにブラックボックス警告を義務付け、LABA治療によるリスクの性質と大きさについてさらなる研究が必要であることを勧告した

これらのデータから、喘息におけるβ作動薬治療に関する3つの重要な疑問が生じている。 SABAまたはLABAが喘息の根本的な重症度を増加させる可能性があるという証拠は何か、どのようなメカニズムが関係しているかもしれないか、ICSがSABAまたはLABA治療による重症度の増加から保護するかもしれないという証拠は何かである。

最初の2つの質問については、少し前に、SABAの常用は、試験のランイン期間中に必要な使用と比較して、ピークフロー変動および気管支の過敏性を著しく増加させ、8 アレルゲン負荷に対する好酸球および肥満細胞の反応を増加させ、非特異的気管支過敏反応を誘発し5、痰好酸球数9を増加させると示されたが、これらの潜在的有害作用に潜むメカニズムは不明である。

Thorax 誌の本号に掲載された報告は、β-アゴニストの副作用に関与している可能性のあるメカニズムに新しい光を当てている (763 ページ参照)。 Lommatzschらは、サルメテロールの14日間の単剤投与が、喘息患者の血清および血小板中の脳由来神経栄養因子（BDNF）濃度を有意に上昇させることを示した。10 この上昇は、LABA投与にICSフルチカゾンを追加すると解消された。 LABAによるBDNFの誘導とICSによる誘導からの保護がin vitroで確認され、重要なことは、in vivo試験における血清および血小板中のBDNF濃度の変化が、LABA単独療法後の気道過敏性（AHR）の悪化と相関していること、また、これまで何度も報告されているように、LABA治療にICSを追加するとAHRに大きな改善が見られることです。 アレルギー性気道炎では、BDNFがAHRと好酸球増多を増強することが証明されつつあり11、今回の結果は、LABA単剤療法の副作用の背景にBDNF産生の増加がある可能性を示唆しています。 また、ICSの併用は、この誘導を抑制することで保護効果を発揮する可能性も示唆された。

これらのデータは、別の実験環境における喘息発症に関与する別の炎症性メディエーターに関する我々の観察と著しい類似性があり、これら二つの報告の組み合わせにより、喘息におけるβ作動薬の副作用を説明する共通の分子メカニズムが潜在することが示された。 IL-6は炎症性サイトカインであり、ライノウイルス感染は喘息の急性増悪の主な原因であることから、我々はライノウイルスによるインターロイキン6（IL-6）の誘導に対するβ-アゴニストおよびICSの効果について検討した。 サルメテロールとSABAであるサルブタモールは、ライノウイルスによるIL-6産生を増加させた。サルメテロールによるIL-6の誘導は、cAMPや他のcAMP上昇剤によっても直接誘導された12。サルメテロールは、IL-6プロモーターにおけるcAMP応答要素（CRE）に依存する機構によりライノウイルス誘導IL-6プロモーター活性化を促進した。 SABAとLABAはともに、細胞内のcAMPレベルを上昇させることによって有益な効果を示すことがよく知られている。 Lommatzschらによる直接の研究はないが、これらの事実は、サルメテロールによるBDNFの誘導が、BDNFプロモーターのCREを介したcAMP依存性のBDNF mRNA転写増加の誘導を介して起こった可能性を強く示唆している。 喘息に悪影響を及ぼす可能性のある他の分子が、どれだけcAMPによって誘導される可能性があるのだろうか？ その答えは不明ですが、ごく最近、Th17細胞とIL-17産生がともにcAMPによって直接誘導されることが報告されています14。Th17細胞とIL-17には強力な炎症促進作用があるので15、喘息の急性増悪時にcAMP誘導剤によってこれらの反応が誘導されると、気道炎症がさらに増大する可能性が高いと思われます。 喘息発症に関与する他の多くの分子も、シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）16、マトリックスメタロプロテアーゼ-2（MMP-2）17、ムチンMUC818やMUC5ACなど、プロモーターにCREを介して制御されることが示されている19。 これらのデータは、β-アゴニストには平滑筋弛緩による気管支拡張作用がある一方で、粘膜の炎症と水腫を増加させ、同時に分泌されたムチンにより気道を詰まらせることで気道閉塞を促進する可能性があることを示唆している。

さらに重要な最近の報告では、CREを介して同様に制御される（したがって、SABAまたはLABA治療によって誘導される可能性がある）他の遺伝子の数は、何百、何千に及ぶかもしれないことが示唆されている。なぜならcAMP応答要素結合タンパク質（CREB）は、多数の転写因子や潜在的に炎症促進作用を持つ他の遺伝子など、生体内の約4000のヒト遺伝子プロモーターサイトを占めることがわかっている20。 これらの研究は呼吸器系の組織/細胞で行われたものではないが、上記のデータを総合すると、SABAsとLABAsはIL-6とBDNFに加えて、喘息性肺組織において他の多くの遺伝子を誘導する可能性を持っていることが明らかになった。

我々のin vitro試験において、ICSのフルチカゾン単独はライノウイルスによるIL-6の誘導を抑制し、フルチカゾンをサルメテロールに等モル濃度で添加すると、サルメテロールで観察されたIL-6の誘導を抑制したことから、ICSがLABAで観察されたIL-6の誘導を打ち消せることを示唆している。 Lommatzschらは、BDNFに関しても同様の観察を行っており、フルチカゾンは、in vitroで単独で使用するとBDNF濃度を低下させ、サルメテロールと併用すると、in vitroおよびin vivoでBDNF誘導を阻害することが示されている10。 興味深いことに、上記の研究でcAMPまたはプロモーターのCREを介して誘導されると報告されたIL-17、MMP-2、MUC8、MUC5ACのそれぞれは、独立してステロイドによって抑制されることも示されている21 22 23 これらのデータは、β-agonist/ICSを併用吸入器で使用すると、ICS療法のコンプライアンスを高め、喘息コントロールが悪化したときにICS使用を確実に増加できる以外にもメリットがあるかもしれないと示唆しています。 ICSの成分は、有益な気管支拡張作用や相乗的または相加的な抗炎症作用を維持しながら、β-アゴニストの直接的なゲノム上の副作用をブロックする可能性もあります24。 25 この直接的な副作用の抑制は、β-アゴニストの使用が増える喘息増悪時に特に重要であると考えられる。

IL-6とBDNF以外のどの遺伝子がin vitroのヒト細胞でSABAsとLABAsによって誘導されるのか、そのような遺伝子がin vivoの喘息でβ-agonistによって同様に誘導されるかどうかを決定するためにはさらなる研究が緊急に必要である。 有益な効果（気管支拡張作用）が発現する用量（低用量）と有害な効果が発現する用量（高用量）を調査し、これらの有害な効果を抑制するためのICSの役割を明確にすることです。

このような追加情報が得られるまでは、LABA治療はICS治療を併用することが義務付けられるように、併用吸入器でのみ使用するよう助言することが賢明であると思われる。 LABAとICSを別々の吸入器で処方することは、患者が別々のICS吸入器の使用を守らず、LABA単独療法を行う可能性があり（そしておそらく多くの患者が行っている）、安全ではない可能性があるというのが私たちの見解です。 このような行為は、特に増悪時、即座に症状を緩和したいという欲求が喘息治療の使用を導く原動力となるときに起こる可能性が高い。

SABA治療についてはどうしたらよいのだろうか。 現在、米国胸部疾患学会（ATS）/欧州呼吸器学会（ERS）、英国胸部疾患学会（BTS）、グローバル・イニシアティブ・フォー・喘息（GINA）など、すべての治療ガイドラインでLABAの単剤使用は強く推奨されている一方で、軽症喘息ではSABAの単剤使用が推奨されているというパラドックスが存在しています。 ICSを使用せずにSABAを過剰に使用した場合、軽度の喘息では死亡率が上昇することが（長年にわたって）データで示されています26（およびShuaib Nasserの個人的な通信）。 β-アゴニスト単剤療法に関連する有害性の臨床的証拠があり、さらに、潜在的に有害なメディエーターの誘導の証拠、およびこの誘導とこの有害作用に対するICSの保護効果の両方を説明する分子メカニズムがあることを考えると、β-アゴニスト/ICSを単一の吸入器に組み合わせる推奨は、喘息の治療におけるSABAの使用にも拡大すべきであると我々は信じています。 ICSとSABAを併用することで、疾患活動性の高い時期にICS治療を増やすことができ、また、喘息増悪時にSABAの使いすぎによる副作用から保護できる可能性があります。