抗アンドロゲン療法 -日本の美容医療-
抗アンドロゲン療法
吉村公太郎
抗アンドロゲン療法は一般に過剰なアンドロゲンから生じる症状の治療やアンドロゲンにより悪化が予想される症状の予防に用いられるが、他の目的の治療でも用いられることができる。 例えば、性同一性障害における男性から女性への性転換治療です。
抗アンドロゲン治療は、通常、男性における前立腺癌または前立腺過形成に使用されます。 子宮がんや乳がんに使われることはほとんどありません。 適応が広がれば、男性のハゲ、女性のニキビ、多毛症、婦人病、無月経などにも適用されます。 もちろん、ホルモンの働きをコントロールするわけですから、副作用に注意する必要があります。 女性に投与する場合は、妊娠を防ぐ必要があり、避妊薬と併用することもあります。 避妊薬との併用で相乗効果が見られる場合もあります。
抗アンドロゲン薬には、次のようにさまざまな作用機序があります。
作用はある程度わかっていても、まだわかっていない作用も多く、全体の作用機序がわかっていない薬もたくさんあります。
① ステロイドによる受容体の阻害
受容体を阻害する作用があります。 アンドロゲンは標的細胞の核内受容体に作用しますが、これらの薬はアンドロゲン受容体に強い親和性を持っているので、受容体レベルで阻害を試みることができます。 これは、特に副腎のアンドロゲンに有効です。 スピロノラクトンや酢酸シプロテロンがその例です。 これらは主に他の目的のために開発された薬剤です。 メゲストロールは生殖腺におけるアンドロゲン受容体阻害作用と産生抑制作用を有することが知られています。
スピロノラクトン：
一般に高血圧、浮腫に用いられる利尿薬ですが、アンドロゲン受容体阻害作用を有することが知られています。 もともと抗アルドステロン薬として開発されたものですが、他のステロイドホルモンと併用することで、受容体を阻害するようです。 アンドロゲン受容体に対する親和性は、DHTの67％と言われています。 作用は弱いですが、卵巣ホルモン、男性副腎ホルモン産生抑制作用（チトクロームP-450減少）、5α-リダクターゼの活性化抑制作用があると言われています。 血中のアンドロステンジオンは減少するようですが、DHEA、DHEASはあまり悪化しないようです。 抗エストロゲン作用だけでなく、抗プロゲステロン作用もあるようです。 高K血症の恐れがあるため、腎障害のある患者には禁忌である。
酢酸シプロテロン：
アンドロゲン受容体に阻害作用が起こる。 これは、下垂体からのゴナドトロフィンの分泌にも抑制効果があるように、卵巣のアンドロゲン産生を抑制するようです。 さらに、エストロゲンと併用すると、ゴナドトロフィンの分泌がさらに抑制され、血中SHBGが増加する相乗効果が期待できる。 海外では広く使用され、日本では前立腺がんにも使用されていたが、肝がんの発症との関連が明らかになり、1999年に日本では販売中止となった。 女性の場合、月経周期5日目から14日目まで使用し、5日目から25日目まではエストロゲンを併用するケースが多いようです。 また、月経周期の最初の10日間に投与するプロトコルもあるようです。
②非ステロイドによる受容体阻害
フルタミドはよく知られているところです。 アンドロゲン、受容体を阻害し、前立腺がんに使用されます。 海外では女性の多毛症やニキビに使われますが、日本人には肝障害がよく出るので毎月の血液検査が必要です。 女性にはほとんど見られないという報告もあります。 ワルファリンとの併用は禁忌であり、男性では女性化＜325＞、女性では男性更年期障害、無月経が見られる可能性がある。 また、シメチジンはアンドロゲン受容体のシグナル伝達を阻害する。
③アンドロゲン合成の阻害
正常ではないが、去勢はアンドロゲンの生成を阻害する方法の一つである。 ケトコナゾールやイミダゾン・ペペラジンは抗真菌剤ですが、副腎でのアンドロゲン産生抑制作用があることが知られています。 また、アミノグルテチミドは生殖腺でのアンドロゲン産生を抑制することが分かっています。
④Gn-RH (gonadotrophin secretion hormone)
LH-RH アナログは、間接的にアンドロゲン産生と合成を制御しています。 Gn-RHは文字通り最初はゴナドトロフィンの分泌を促進しますが、継続的に投与すればゴナドトロフィンの分泌も抑制されることがわかっており、両義性は問題なく、悪性腫瘍や性ホルモン依存症の治療に使用することが可能です。 注射やコルナリウム法が認められている。
⑤Estrogen
エストロゲンの投与により血中SHBG値が上昇し、フリーT（テストステロン）が減少する副作用がある。 また、連用によりゴナドトロフィンの分泌が抑制され、卵巣からのアンドロゲンの産生・分泌が間接的に抑制される。 フォスファストロール（内用100～400mg/日）は、少量の投与で間脳、下垂体、精巣に作用し、大量投与で5αリダクターゼを阻害するため、前立腺に直接作用させることができるとされています。 副作用として血栓症がある。 長期間の単独使用にはリスクがあるため、避妊のために黄体ホルモンとの併用（またはカウフマン療法）が行われる。
⑥Conversion inhibitor
フィナステリドは5αリダクターゼ（2型）を阻害することがよく知られており、T→HDT変換を阻害すると推測される。 前立腺肥大症のほか、脱毛予防にも使用されている。 5αリダクターゼ1型（皮脂腺に作用）を阻害しないように、目的に応じて用量を調整する。 血清中のDHT、3α-diolG、DHT/Tが低下する。 大きな副作用はないようです。 現在、日本での臨床試験が進行中です。 米国では、1型と2型の5αリダクターゼを阻害する新薬デュタステリドが承認された。
⑦副腎皮質ホルモン薬
下垂体からのACH分泌を抑制し、副腎皮質からのアンドロゲン産生を抑制する。
⑧Progestin
Medroxyprogesterone acetate（MPA）は下垂体からのLH分泌を抑制し、肝臓での代謝酵素の誘導によりTの排泄増加が期待できる。
⑨その他
クロルマジノン酢酸塩
前立腺癌、前立腺肥大症等の治療に使用される。 が、直接的な抗前立腺作用があると推測される。 T.
の取り込み、作用、合成の阻害があるものと推測される。