高血圧および心血管疾患の治療におけるジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬の役割-最新情報
最近のエビデンスでは、高血圧および心血管疾患（CVD）の治療におけるカルシウム拮抗薬（CCBs）、特にジヒドロピリジン（DHP）系の薬剤の中心的役割を裏づけている。 これらの最新の報告では、CCBは有効かつ安全な降圧薬であり、脳血管および心血管イベントのリスクを著しく低下させ、また腎臓にも有益な影響を及ぼす可能性があることが明らかにされている。
降圧効果
多くの比較試験により、CCBは他のクラスの降圧剤と同等以上の効果があることが実証されています。 例えば、ニフェジピン消化管治療システム（GITS）は、少なくとも1つの心血管危険因子を追加した高血圧患者を対象とした高血圧治療における目標としての介入（INSIGHT）試験において、コアミロジドと同等の血圧低下を達成しました4。 ALLHAT（Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial）では、ほぼ同様の患者層で、アムロジピン、リシノプリル、クロルタリドンのいずれも同程度に血圧を低下させた。5年間の収縮期血圧値はアムロジピンがクロルタリドンより0.8mmHg高いが（p=0.5 Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial（ASCOT）（アムロジピン、必要に応じてペリンドプリル追加、アテノロール、必要に応じてベンドロフルメチアジド追加）では、アテノロールベースではなくアムロジピンベースで試験を行った患者の血圧値は、全体的に低くなっていた6。
バルサルタン降圧長期使用評価（VALUE）試験では、心血管リスクの高い高血圧患者において、アンジオテンシンAII受容体拮抗薬（ARB）のバルサルタンをベースとした治療よりも、アムロジピンベースの治療が血圧コントロールにおいて著しく有効であると示された7。 また、24時間外来血圧測定（ABPM）サブスタディでは、どちらの治療法でも1年後の24時間血圧は同程度に低下したが、投与間隔の最後の時間の夜間血圧はCCBで低下する傾向があった8。 Blood Pressure Lowering Treatment TrialistsÔÖ Collaborationによる27の無作為化試験の概要でも、CCBは他の薬剤と同等の降圧効果があることが示されている9
塩分摂取量の多い患者では、ACE阻害剤やARBとは対照的に、利尿作用とナトリウム利尿作用により、CCBによく反応する。 ニフェジピン90mg（徐放性GITS製剤）の投与は、10人の軽症高血圧患者を対象にした8週間のクロスオーバー試験において、ヒドロクロロチアジド50mgと同等の効果を示した10。 おそらく、VALUE試験ではほとんどの患者が塩分摂取を制限していなかったことが、この試験におけるアムロジピン系治療とバルサルタン系治療の有効性を説明したものと考えられる。
脳卒中への影響
Syst-Eur 試験でプラセボに対して42％の劇的な減少が示されて以来、11 CCB は脳血管疾患患者に有効な降圧剤として認識されている。 CCBはプラセボと比較して、脳卒中の相対リスクを38-39％低下させる。12 この低下は、βブロッカーで達成された19％よりもかなり大きく、これまでの高血圧試験から予想される半分である13。 さらに、対照群における脳卒中発症率は個々の試験で大きく異なるが、ほとんどの試験でCCB投与により減少する傾向が認められた。 ニフェジピンGITSをプラセボと比較した無作為二重盲検プラセボ対照試験A Coronary disease Trial investigating Outcome with Nifedipine GITS（ACTION）では、全人口および高血圧サブグループにおいて、脳卒中および一過性虚血発作の発生率がそれぞれ28％と27％の有意な減少が見られた15。 さらに、高血圧患者において、ニフェジピンGITSはプラセボに対して衰弱性脳卒中の発生を33％有意に減少させた（表1参照）。16 一方、ベラパミルは、CONVINCE（Controlled ONset Verapamil INvestigation of Cardiovascular Endpoints）試験17およびVHAS（Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study）試験18において、活性比較薬（アテノロール／ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン）と比較して、脳卒中発症率が高くなることが判明しています。 ただし、CONVINCEとVHASはいずれも検出力が不十分であり、INternational VErapamil SR-Trandolapril Study（INVEST）19（後述）の結果では、ベラパミルベースの治療がβ遮断薬ベースの治療に比べ脳卒中のリスクを減少させることが示されていることに注意が必要である。
CCBを従来の治療薬（利尿薬やβブロッカー）と比較した研究を含む多くの研究のメタアナリシス20,21でも、CCBは従来の薬剤よりも致命的および非致死的脳卒中に対する予防効果があることが示されている。 先の報告20では、9つのCCB試験を検討し、それらを合計した脳卒中のオッズ比（OR）は0.92（95％信頼区間（CI）: 0.84-1.01, p=0.07）であることが示された。 実際，9つの試験のうち非DHP CCBを使用した唯一の試験（CONVINCE）を除くと，脳卒中のORは0.9となり，有意になった（95％CI: 0.82-0.98，p=0.02 ）。 その後の発表21では、Systolic Hypertension in the Elderly Long-term Lacipidine (SHELL) trialとINVESTが追加された。 SHELL試験では、ラシジピンとクロルタリドンが同程度の有効性を示したが22、INVEST試験では、脳卒中の減少は、β遮断薬よりもCCBを用いた治療法に有利であった19。しかし、この最新の解析でも、CCB治療が致命的または非致死的な脳卒中を最初に発症する患者の比率を25％著しく減少させたASCOT試験（6）は含まれていない。
Blood Pressure Lowering Treatment TrialistsÔÖ Collaborationの概要では、CCBは利尿剤/β遮断剤よりも脳卒中予防に優れているだけでなく、少なくともACE阻害剤と同等の効果があることが明らかにされている9,12。 VALUE（アムロジピン対バルサルタン）では、致死的または非致死的脳卒中を初めて発症した患者の割合が、CCBベースの治療で15％減少する傾向（ハザード比（HR） 1.15（0.98-1.35）, p=0.08）を示した7。
したがって、Staessen21とBlood Pressure Lowering Treatment TrialistsÔçÖ Collaboration9の2005年の発表は、βブロッカー/利尿剤だけでなくARBと比較して、CCBの優れた脳卒中の予防効果を過小評価している可能性がある。
Effects on Cardiovascular Events
Staessenらによる2003年のメタアナリシスでは、死亡率、心血管死、すべての心血管イベント、心筋梗塞についてCCBと通常治療群のプールしたORに有意差はなかった20。 しかし、このメタアナリシスには、先に述べたVALUE7とASCOT6も、ACTION15とCAMELOTも含まれていない23。 2005年の更新版21では、これらの最新の試験において、DHP CCBの使用がプラセボ（CAMELOT試験）またはARB（VALUE試験）に対して心筋梗塞（MI）のリスク低減と関連していることを認めている。
VALUE試験において、アムロジピンをベースとしたレジメンは、バルサルタンをベースとしたレジメンよりも、致死性および非致死性心筋梗塞の発生率を有意に減少することが示された（図1参照）7。この効果は、特に治療開始数ヶ月間、アムロジピンをベースにした戦略の優れた降圧効果によるものと思われた。 さらに、同じレベルの血圧コントロールでは、主要複合エンドポイントである心疾患死亡率、全死亡率に治療法間の有意差は認められなかったが、心不全による入院と糖尿病の新規発症はバルサルタン投与群でともに低くなった24。この結果は、VALUEÇÖÖの主要仮説、すなわち同じレベルの血圧コントロールでは、心疾患と死亡率の低減においてバルサルタンはアムロジピンよりも有効であるとする結論を支持しなかった。 両治療法とも忍容性は良好で、アムロジピン群では浮腫と低カリウム血症が有意に多く、バルサルタン群ではめまい、頭痛、下痢がより多く報告された。
ACTION試験では、治療中の安定狭心症患者をニフェジピンGITS（60mg/日）またはプラセボに割り付けた15。 有効性の主要評価項目である死亡、急性心筋梗塞、難治性狭心症、新たな顕性心不全、衰弱性脳卒中、末梢血行再建術の組み合わせの頻度に群間有意差はなかった。 さらに、安全性の主要評価項目（死亡、心筋梗塞、脳卒中）にも群間差はなく、ニフェジピンGITSの安全性が裏付けられた。 また、アクションでは、死亡、主要な心血管イベント、血行再建、冠動脈造影の合計発生率が11％減少し（図3参照、p=0.001）、新たな顕性心不全の頻度も29％減少した（p=0.02）。
CAMELOT試験23は、血管造影によりCADが証明され、血圧が正常な患者において、アムロジピンまたはエナラプリルとプラセボの心血管イベントに対する効果を比較したものである。 どちらの治療法も同じ程度に血圧を低下させた。 それにもかかわらず、主要な心血管イベントまでの時間は、エナラプリルまたはプラセボよりもアムロジピンの方が有意に長く、プラセボと比較して、アムロジピンは有害な心血管イベントを31％、冠動脈再灌流を27％、狭心症による入院を42％抑制した
Staessenらによる最近のメタアナリシスでは21 しかし、VALUE試験では7人の患者が目標血圧で治療されたのに対し、CAMELOT試験では正常血圧であったこと23、ACTION試験ではニフェジピンGITSが安定狭心症患者の長期臨床経過に有利に働くかどうかを検討し、目標血圧は設定されなかったこと15を強調しておく必要がある。 Staessenら20,21が指摘するように、降圧剤によって観察されるすべての心血管系の利益を説明するには、血圧の低下だけで十分であるとすれば、これはニフェジピンGITSに対するアムロジピンの明白な優越性を説明することになるであろう。 この多施設共同前向き試験の血圧降下群（BPLA）の主要目的は、標準的な降圧法（βブロッカー（アテノロール）に必要に応じて利尿剤（ベンドロフルメチアジド）を追加）とより新しいレジメン（CCB（アムロジピン）に必要に応じてACE阻害剤（ペリンドプリル）を追加）の非致死的MIおよび致命的冠動脈疾患に対する効果を比較することであった。6 対象となった患者は、高血圧と少なくとも3つの他の心血管系危険因子を有する患者であった。 この試験は、アテノロールをベースとしたレジメンと比較して、CCB/ACE阻害薬では非致死的MIと致死的CADが少なく（10%、有意差なし）、全死亡が少なく（15%、pα0.005）（図2）、冠動脈イベント（15%、pα0.005）、すべての心血管イベントおよび処置（15%、pα0.006）が減少したので中央値5年半で早々に中止された。これらの結果から、アムロジピンをベースとした治療法は、アテノロールをベースとした治療法に比べて、すべての主要な心血管エンドポイント、全死亡、糖尿病の発症において優位であることが明らかになりました。 実際，ASCOTは有効な治療法間の総死亡率の有意差が示された唯一の高血圧介入試験であり，この場合はCCBベースのレジメンを支持した。
DHP CCBの心血管系への効果は，少なくとも一部は内皮機能の改善に起因すると考えられ，ENCORE試験25で実証された。 この試験では、経皮的冠動脈インターベンションを受けた343名の患者において、6ヶ月間のニフェジピン投与により、最も収縮したセグメントで冠動脈内皮機能が改善されたことが示された。 9947＞＜2777＞腎臓への影響＜1804＞＜3491＞ALLHATにおいて、腎機能の低下率（血清クレアチニンの逆数の経時的傾きで測定）はアムロジピン投与群がクロルタリドン投与群より有意に低かった（p＜1407＞0.001）が、末期腎疾患の発生率は同等であった（5）。 ASCOTでは、アムロジピンをベースとした治療法により、2年後に明らかになった腎障害の新規発症が有意に減少し、治療群間の差は試験期間中、増加し続けた。6 長期にわたって効果が持続し増加することから、血圧低下とは直接関係のない保護メカニズムの役割が示唆される。 さらに、ジヒドロピリジン系CCBは腎臓の内皮機能および線維化に対して有益な効果を示し、おそらく尿細管、微小循環、メサンギウムポドサイトにまで及ぶという証拠がある25
CCBs in Combination Therapy
CCB は非常に有効な降圧薬である。 しかし、VALUE7とINSIGHT4の両試験で示されたように、CCBを単剤で使用すると、50～70%の患者で目標血圧を達成するには不十分であり、そのため併用療法が必要となる。
VALUE7とALLHATの両方で、DHP CCBベースの継続的な治療にチアジド利尿薬を追加することが有効かつ安全であることが証明された5。 さらに、Nifedipine and Candesartan Combination (NICE Combi)試験27の結果からも、CCBとARBの併用療法は支持されている。 NICE Combi試験では、放出制御型ニフェジピンとカンデサルタンの低用量併用療法は、滴定型カンデサルタン単剤療法よりも優れた血圧コントロールと腎保護作用を示すことが実証された。 CCBとACE阻害薬の併用療法は、両薬剤の長所を生かしながら、クラス特有の副作用、特に浮腫の発生を抑えることができ、INVEST、19 ASCOT6、ENCORE Iのデータで支持されている25。 したがって，現在多くの臨床医が最初にACE阻害薬またはARBを選択し，次に利尿薬またはCCBを追加しているが（あるいはその逆），CCB/ACE阻害薬またはCCB/ARB併用で治療を開始することも同様に有効であると考えられる。 DHPのCCBは脳卒中のリスクを有意に減少させ、狭心症の患者では心不全のリスクと冠動脈造影の必要性を減少させた。 これらの知見は、高血圧治療の第一選択薬としてこれらの薬剤を使用することについての初期の懸念を払拭するものである。 実際、DHP CCBの有効性と安全性は、高血圧患者を治療するためのあらゆる併用療法に含まれることを主張するものである。 Ôûá