Antimicrobial therapies for Gram-positive infections

Antimicrobial therapies for Gram-positive infections

はじめに

グラム陽性菌（ブドウ球菌、レンサ球菌、腸球菌属を含む）は、臨床感染症の原因菌として最もよく知られています。 これは主に、軽度の皮膚・軟部組織感染症（SSTI）から生命を脅かす全身性敗血症や髄膜炎
まで、多様な病態に関連しているためである。 このような疾患の治療にはすでに多くの抗菌薬が存在しますが、抗菌薬耐性（AMR）などの新たな問題や医療提供の革新により、新しい活性スペクトルと薬物動態（PK）プロファイルを有する抗菌薬が必要とされています

最近では、特にグラム陰性菌における多剤耐性（MDR）の問題が詳細に世界中で注目されていますが、グラム陽性菌AMRも深刻な懸念となっています
。 メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）は、おそらくその典型的な例であり、市中感染や医療関連感染の原因として世界的に高い重要性を持っている

。 MRSAは、ほとんどすべてのβ-ラクタム系抗菌薬（すなわち、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム）に対する固有の耐性により懸念される病原体であるが、現在の例外はこのレビューで後に述べる新規セファロスポリン類の一部である。 ブドウ球菌感染症における第一選択薬のβ-ラクタム系抗菌薬（フルクロキサシリンやセファゾリンなど）の優れた比較効果を考えると、第二選択薬の使用が生存利益の損失を証明する重症感染症の文脈では特に問題である
、
、

。 同様に、グリコペプチド耐性腸球菌（GRE）は、特に免疫不全患者や入院患者における新たな病原体として認識されており、世界中の医療施設での集団発生に関連しています。

臨床感染症の管理は、医療提供の状況の変化
に対しても考慮しなければならない。 外来抗菌薬療法（OPAT）など、外来患者に対して入院患者レベルのケアを提供するための新しいアプローチが、世界的にますます実施されるようになっています。 OPATのアプローチは、これまで病院でのみ管理されていた重篤な疾患を含む多くの感染症において、その有効性が実証されています

。 このアプローチの費用対効果は、様々な医療システムで実証されている
、

。 さらに、OPATサービスは早期退院を促進することで患者の自律性を向上させることができ、そのため高い患者満足度
と関連している。 OPATを実施するために、歩行に適した投与レジメンを持つ抗菌薬の開発に高い関心が持たれている。 これには、適切なPKプロファイルを有する新規薬剤の開発や、既存の薬剤を外来で投与するための革新的な戦略が含まれる。 この論文の目的は、耐性株を含むグラム陽性感染症の治療に役立つエビデンスをレビューすることである。 OPATに適合したレジメンや投与戦略の影響についても考察する。

情報源と選択基準

オンライン生物医学データベース（PUBMED、EMBASE、Cochrane Library）の文献レビューを重点的に行い、各主題に関連する発表済みの雑誌記事および会議抄録を検討した。 2017年7月26日以前に上記の情報源を通じて入手可能な引用を含めるように考慮した。

グリコペプチド

グリコペプチドであるバンコマイシン（VANC）とテイコプラニン（TEIC）は、グラム陽性菌に対してのみ活性を有する殺菌性抗菌薬である。 細胞壁合成に対する作用は、ペプチドグリカン前駆体のD-アラニル-D-アラニン（DADA）部位との相互作用によってもたらされ、したがって細菌の細胞壁形成における架橋安定化ステップを阻害することを除いて、これらの共通の作用機序は、βラクタムと同様である
。 今日まで利用可能なすべてのグリコペプチドは、経口バイオアベイラビリティが無視できないため、全身性感染症の治療には非経口投与、通常は静脈内投与が必要であった。 TEICや新しい親油性糖ペプチドは、OPATの投与において新たな役割を担っており、本セクションではこれらを中心に説明する。

TEICは高度にタンパク質結合型の糖ペプチドで、終末半減期は150時間程度
である。 他の高タンパク質結合薬と同様に、血漿定常状態を速やかに達成するために負荷が必要であり、12時間ごとに3～5回投与し、その後は1日1回の投与が通常推奨される
。 特に深在性感染症や重症感染症では、TEICの有効性には十分な投与量が不可欠である。 現在のガイドラインでは12mg/kgの投与が推奨されているが，これより低い投与量では深在性感染症や複雑な感染症において比較薬剤に比べ有意に劣り，失敗することが示されている
。 このような投与方法の変更に伴い、欧州医薬品庁（EMA）は安全性モニタリング試験の実施を義務付け、欧州各国で販売されているTEIC含有製剤にブラックトライアングル（â-¼）ステータスを付与しています
。 TEICは、VANCに比べ腎臓や輸液に関連する反応が少なく、一般的に良好な忍容性を示しますが、この観察は、主に初期のデータと低用量レジメンから得られたものであることを認識する必要があります。 実際、TEICの濃度上昇は疲労と関連する可能性があり、可逆的な好中球減少症は長期間の使用で報告されている
。 また、週3回の投与で治療濃度を達成できる可能性がある。このレジメンは、MRSA骨髄炎を含む多くの感染症で良好な結果が報告されている
。 TEICは，vanBやvanCなどのTEIC感受性表現型を発現するものを除き，GREによる感染症の大部分には効果がない
。 また，コアグラーゼ陰性ブドウ球菌の一部は耐性である。

新規リポグリコペプチドのオリタバンシン（ORI）とダルババンシン（DAL）は欧州ではSSTIのみ、テラバンシン（TELA）は院内肺炎／人工呼吸器感染症（HAP／VAP）の治療薬として認可されている。 米国では、TELAのFDA（米国食品医薬品局）認可がSSTIの治療にも適用される点で異なります。 これらのリポグリコペプチドは、いずれも親糖鎖に親油性側鎖が付加されており、TEICやVANCと比較して2つの点でさらなる有用性があると考えられています。 第一に、この部分は細菌細胞膜のリン脂質二重層中の疎水性成分と密接に相互作用し、その結果、糖ペプチド分子は膜に固定され、ペプチドグリカンの標的の近くに位置する
。 この現象が、優れた比較殺菌活性をもたらすと考えられている。 第二に、これらの薬剤は親油性であるため、細胞への浸透性が高く、血漿蛋白結合率が高いことと相まって、特にVANCと比較した場合の生物学的半減期が有意に長くなっていると考えられている。

ORIは、欧州および米国において、成人細菌性SSTIの治療薬として、SOLO IおよびII二重盲検比較試験（RCT）により、1日2回7～10日間のVANCに対するORI単回投与（1.2g静注）の非劣性が示唆されています（

）。 ORIは、1回の投与で全身に大きな影響を与えるため、影響を受けやすい患者さんにおいて重篤な副作用が生じる可能性が懸念されていますが、本データは、VANCとほとんど区別されない副作用プロファイルで、本適応症に対する忍容性が高いことを示唆しています

。 また、1回のみの投与というスケジュールは、重症感染症の治療において前例がなく、コンプライアンスや静脈留置カニューレの挿入が困難な患者さんにとって非常に有益なものと考えられます
。 また、ORIは、vanAとvanBの両方の表現型を発現するGREに対して活性を有するという点でこのクラスではユニークであり、心内膜炎を含む複雑なGRE関連感染症の治療に対する新たな選択肢となる可能性があります
。 DALは、1.5gの単回静脈内投与、または1gと500mgの2回に分けて1日目と8日目に投与する方法（Xydalba®, Correvio UK Ltd）がライセンスされており、この適応ではどちらの方法も同等の効果があると考えられています
。 二重盲検RCTであるDISCOVER 1および2のデータによると、急性細菌性SSTIに対してDALは少なくとも3日間のVANC静注を継続、またはそれに続いて経口linezolid（LZD）を10～14日間投与した場合と比較して非劣性であることが示唆されています。 また、MRSA患者においても有効性が維持されました。 DALはvanA GREには無効であるが、vanBおよびvanC（低レベルVANC耐性）表現型には活性を保持している
。 DALは、PKプロファイルやライセンス適応が類似していることから、当面はORIと同様の適応症となる可能性がある。 TELAは、MRSAに起因することが判明している（または疑われている）HAP（VAPを含む）の治療薬として、1日10mg/kgの用量でライセンスされています（クリニジン・ヘルスケア社）
。 ATTAIN 1および2試験において、TELAは、HAP/VAP患者においてVANCに対する非劣性（必要に応じて適切なグラム陰性菌のカバーを併用）を示しました
。 しかし、この試験データからTELAの腎毒性に関する懸念が生じました。未発表のポストホック解析では、腎障害を有する患者において、TELA群はVANC群に対して死亡率が高くなりました
。 このことは、欧米のライセンスにおいて、これらの患者への使用が除外されていることに反映されています。 このことが本質的な過剰毒性に関係するのか、それとも、このような患者に対してより安全なVANCの処方を知らせる相当量のデータを反映しているのか、疑問が残ります。 より安価で安全な薬剤が入手可能であることを考慮すると、TELAの適応症における役割は依然として不明確です。

Daptomycin

環状リポペプチドDaptomycin（Cubicin®; Merck, Sharp & Dohme Ltd; DAPT）は、GREやMRSAなどのグラム陽性菌に対して幅広いスペクトルの活性を有しています。 DAPTは、親油性側鎖を有する13員環の疎水性ポリペプチドであり、構造的には、親油性側鎖を有するポリペプチドである。 この構造により、完全には解明されていないものの、ユニークな作用機序を有すると考えられています。 親油性領域が細菌細胞膜に挿入され、オリゴマー化して孔のような構造になり、そこからカリウムイオンが大量に流出することが示唆されている
。 膜の脱分極の下流でDNA、RNAおよびタンパク質合成の即時停止が起こり、その結果、細菌細胞は急速に死滅する。 この薬剤はタンパク質との結合性が高く、生物学的半減期は腎機能が正常な患者さんで9時間程度であり、1日1回の投与に適しています。 DAPTは、欧州および米国において、SSTI（1日1回4mg/kg）および右側感染性心内膜炎（RIE）ならびに黄色ブドウ球菌による二次性菌血症（1日1回6mg/kg）の治療薬として承認されています。 なお、DAPTは肺サーファクタントに結合して不活性化されるため、肺実質への移行が少ないことから、呼吸器感染症の治療は禁忌とされています
。 DAPTがRIEの適応で承認を受けた最初の非盲検試験の結果では、左側（すなわち大動脈弁または僧帽弁）の感染性心内膜炎（LIE）の患者からDAPTを投与したデータが不十分であり、このサブセットでは予後不良の傾向があった
。 しかし，限られたデータから，LIEでは1日1回10～12mg/kgの高用量で良好な転帰が得られているため，不十分な投与量に関連している可能性が示唆された
。 これは、DAPTが濃度依存的な殺菌活性を示す一方で、タンパク質との結合性が高く、低用量では遊離の活性薬剤のレベルが低くなることを考えると、おそらく直感的である
。 しかし、DAPTの主な副作用は用量依存的な筋肉毒性である。 クレアチンキナーゼ（CK）の無症状な上昇、筋肉痛、さらに稀に横紋筋融解が、特に腎障害のある患者において報告されています。 したがって、長期的なDAPTを受けている患者さんには、少なくとも毎週、定期的にCKを測定することが推奨されます。また、筋肉に関する症状が出た場合は、直ちに報告するよう患者さんに指導してください。 ミオパシーに関連する他の薬剤（スタチン系薬剤を含む）との併用を避ける必要があります。 DAPTはグラム陽性球菌で耐性が報告されていますが、現在では比較的まれです。 しかし、深在性膿瘍や感染性心内膜炎など、微生物負荷の高い感染症の長期治療中に耐性化が報告されています。 DAPT耐性のメカニズムはまだ十分に解明されていませんが、ブドウ球菌や腸球菌を含む多くのグラム陽性菌において、細胞壁前駆体の合成に大きく関わる無関係な変異が仮定されています

。 複雑な感染症のOPAT治療のための1日1回の魅力的な選択肢ですが、薬剤師は、DAPTが過小投与された場合の治療失敗の非常に現実的なリスクとミオパシーのリスクのバランスを確実に取るよう注意する必要があります。 このような症例で良好な結果を得るためには、慎重な患者選択と並んで、適切な臨床パラメータの慎重なモニタリングが重要であると思われます。

オキサゾリジノン

オキサゾリジノン（OXA）は、ヒトへの使用が許可された新しいクラスの抗菌剤です。 MRSAやバンコマイシン耐性腸球菌（VRE）を含むグラム陽性菌に対して、幅広い静菌活性を有しています。 OXAは、30Sおよび50Sリボソームリボ核酸（rRNA）サブユニット、トランスファーRNA（tRNA）およびメッセンジャーRNA（mRNA）の複合構造である「開始複合体」の形成を阻害することによって、細菌のタンパク質合成を阻害すると考えられています。 OXAは、50S rRNAサブユニットの23S部分に結合し、最も早い段階でmRNAの翻訳を阻害する
。 これは、タンパク質合成阻害活性を有する他の薬剤（マクロライドやリンコサミドであるクリンダマイシンなど）が、新生ペプチド鎖の伸長を阻害するのとは対照的である
。 現在までに多くの主要なOXA耐性機構が同定されているが、最も一般的なものは23S rRNAサブユニットのG2576T/U変異を伴うクラス特異的なものである
。 第二の耐性機構は、プラスミドにコードされたcfr遺伝子（23S rRNAメチルトランスフェラーゼ活性を有する酵素）が関与し、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、LZDを含む汎耐性表現型を付与する
ものである。 同様に，トランスポーター遺伝子であるoptrAを介したOXA汎耐性が，食用動物を含む中国各地のヒトおよび獣医検体で観察されている
。 株間でプラスミドが移動しやすいことから，cfrとoptrAは，これまでに観察されたOXA耐性メカニズムの中で，おそらく最も懸念されるメカニズムである。 LZDは、2000年に欧州で認可された最初のOXAで、代替薬が効かない重症肺炎や複雑なSSTIに経験的に使用されます。 しかし、骨・関節感染症、心内膜炎、細菌性疾患などでは、静菌剤の使用に関する懸念はあるものの、LZDの使用を支持する多くの経験がある

。 実際、GRE関連感染症では、感染部位や重症度にかかわらず、通常、LZDが第一選択薬として使用されています。 欧州のライセンスとは対照的に、この適応は当初からFDAのラベルに反映されています
。 同様に、FDAの表示では、MDR Streptococcus pneumoniae（肺炎球菌）およびStreptococcus agalactiae（B群連鎖球菌）による感染症の治療に対するLZDの価値も認められています。 さらに最近、欧州と米国の規制当局は、第2世代のOXAであるtedizolid（Sivextro®、Merck Sharp & Dohme, UK; TZD）を成人患者における急性皮膚・皮膚構造感染症（SSSI）の治療薬として承認しました。 ESTABLISH-1およびESTABLISH-2のデータは、SSSIの治療においてTZDとLZDの非劣性を示した二重盲検フェーズIII RCTであり、今回のライセンス決定の基礎となったものです

。 重要なことは、上記の試験の方法論が、この適応症において、1日1回投与のTZDの6日間のコースは、1日2回投与のLZDの10日間のコースと同等であると決定したことであり、おそらく、LZDの約2倍の生体半減期を反映していると思われる
。 LZDと同様に、TZDは静注用と経口用の製剤があり、ほぼ完全な経腸的バイオアベイラビリティを有している。 また、TZDはcfr遺伝子
を保有するLZD耐性菌にも有効であると考えられる。 これらを総合すると、TZDは、特にコンプライアンスや静脈内投与が問題となる患者において、SSSIの短期間外来治療に使用できる可能性がある。 しかし、TZDのコストへの影響は大きく、特にLZDは英国を含む世界の多くの地域でジェネリック医薬品として入手可能であるため、TZDのコストへの影響は大きい。 したがって、LZDは現在、英国のOPAT環境において、SSTIを含む感染症の外来治療に広く使用されており、通常であれば静脈内治療が適応となるものである。 このクラスの抗菌薬の優劣については、さらなるデータが必要であり、TZDの使用は個々の症状ごとにのみ有効であると考えられる。

OXAは、タンパク質合成阻害作用により、ポリペプチド性外毒素による感染症や疑似感染現象の抑制に特に有用である。 Panton-Valentine Leukocidin（PVL）は、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（MSSA）およびMRSAの一部の株が産生する非常に悪性の外毒素で、重症SSTI、壊死性肺炎、劇症型全身性敗血症に関連している

。 LZDは、重症PVL陽性MRSA感染症において、通常、他の有効な薬剤（すなわち、グリコペプチドおよび／またはリファンピシン）との併用で選択される治療法の一つであり、この状況では、顕在および誘導性のクリンダマイシン耐性が比較的多いためである
。 同様に、LZDは、猩紅熱、壊死性筋膜炎および全身性敗血症の原因となるStreptococcus pyogenes（Group A streptococcus；GAS）の毒素原性株による感染症の治療において重要な役割を果たすことができます

他の薬剤に比べて明らかに優れていますが、OXAsの副作用プロファイルは問題があることがあります。 中でも最も深刻なのは骨髄抑制と神経毒性で、最大で0.1%の患者に重篤で時に不可逆的な視神経や末梢神経障害が見られます

。 このような副作用は、HIV感染の治療に用いられるジドブジン（AZT）やスタブジン（d4T）などの特定のヌクレオシド類似物質とほぼ同様の方法で、ミトコンドリアタンパク質合成の阻害作用に関連していると仮定されています
。 OXAsの骨髄および神経機能への影響は、最小限の曝露で重篤な副作用が観察されるものの、累積するようである。 したがって，専門医の監督なしに4週間を超えるLZDの長期使用は強く推奨されない
。 ほとんどの国際的なガイドラインでは、LZDを投与されるすべての患者に対して毎週全血球数のモニタリングを行い、神経機能障害の症状や徴候について慎重に患者へのカウンセリングを行うことが義務付けられている。 試験データでは、TZDはLZDよりも好ましい副作用プロファイルを提供する可能性が示唆されているが、6日間の治療制限を考えると、長期治療におけるこうした所見の妥当性は不明である

。 もう一つの懸念は、OXAsと特定の食品および薬物との相互作用である。 LZDとTZDはともに可逆的モノアミン酸化酵素阻害剤（rMAOI）活性を有するため、高血圧クリーゼやセロトニン（5-hydroxytryptamine）症候群のリスクにより、交感神経系薬剤やセロトニン系薬剤との併用は一般的に禁忌とされている
。 同様に，チラミンを多く含む食品・飲料（熟成チーズ，生肉，大豆製品，醸造ビールなど）の過剰摂取は，高血圧のリスクを減らすために，治療期間中は避けたほうがよい
。 薬剤師は、これらの薬剤を投与される患者がこれらの重要な相互作用を十分に認識できるよう、カウンセリングの過程で重要な役割を果たすと思われる。

新規セファロスポリン

セフタロリン（ジンフォロ®、英アストラゼネカ社：CTA）およびセフトビプロール（ゼブテラ®、英バジリア・ファーマスーティカ社：CBA）は第5世代セファロスポリンで、いずれもÎ2ラクタムの中でも独特の殺菌活性スペクトルを有している。 CTAとCBAは、それぞれMRSA、ペニシリン耐性肺炎球菌、Enterococcus faeciumのβ-lactam耐性をもたらすトランスペプチダーゼであるペニシリン結合タンパク質（PBP）2A、2X、5と高い親和性をもって結合します
,

. CTAは、成人の複雑なSSTIおよび市中肺炎（CAP）の治療薬として、欧州および米国で認可されています。 二重盲検RCTであるCANVAS 1および2のデータは、修正intention-to-treat（mITT）解析において、複雑なSSSIに対するCTAとVANC（プラスアズトレオナム）の非劣性が示唆されました

。 mITT解析と臨床評価可能な集団の間で有効性の一致が示され、安心できる所見となりました。 実際、この結果は、患者の培養液の約3分の1にMRSAが検出されたにもかかわらず、得られたものでした。 しかし、比較対照群（VANC）が複雑なブドウ球菌感染症の治療において比較的有効性が低いことを考えると、このような結果は当然といえるかもしれません。 しかしながら、CTAは、VANCや他の薬剤が適さない、あるいは効果のないMRSA陽性のSSTIの治療において役割を果たすことができるかもしれません。 CAPの適応に関しては、二重盲検プラセボ対照RCTであるFOCUS 1および2が、非定型病原体が存在しないCAPの治療において、CTAはセフトリアキソン（CRO）1g 1日1回静注と非劣性であると判定しました

。 さらに、mITTE集団の粗解析では、肺炎球菌陽性例の治癒率はCTA群で顕著に高かった（88.9％対66.7％）。 数が少ないため明確な結論は出せないが、これはおそらくペニシリン耐性株に対するCTAの優れた有効性に起因するものであろう。 しかし、全体的な効果を推論することは、英国のように肺炎球菌耐性率が低い地域に一般化することは難しく、標準的な第一選択治療に対する追加費用を正当化できない可能性があります。 さらに、両試験で比較対照群に比較的低用量のCROが使用されていることも注目すべき点です（1日1回、1g）。 ペニシリンの最小発育阻止濃度（MIC）が高い肺炎球菌は、β-ラクタム薬への曝露を増やすことで治療が成功する可能性があり、そのような患者においてCTAがCROの大量投与と同様の利益をもたらすかどうかは不明であり、標準臨床診療に沿ったものと言えるでしょう
。 こうした懸念はあるものの、CTAは治療が最も困難な感染症に対する有用なサルベージ薬となる可能性があり、初期のデータでは、難治性のMRSA菌血症やMDR腸球菌感染症に対する補助的な効果が期待されます

CBAはVAP
を除くCAPおよびHAPの経験的治療に対して全欧州でライセンス供与されています。 その結果、CBAはCRO±LZD（CAP）およびセフタジジム（CFZ）±LZD（HAP）に対して、臨床評価可能集団およびmITTE集団において非劣性が示唆されました
。 CAP試験では、MRSAおよびMDR肺炎球菌の感染率が低く、比較対照群のオプションであるLZDはほとんどの症例で不要であったことが示された。 したがって、MRSAやペニシリン耐性肺炎球菌がCAPの原因として珍しくない地域の疫学では、CBAはCROに対して非劣性ですが、その割合が高い場合には、CBAがCROに対して臨床的治癒効果をもたらすかどうかは未知数です。 これはHAP試験とは対照的で、MRSAは試験集団の約10%に認められました。 これらの患者では、治療開始 4 日目までに主観的な臨床的改善が見られたという点で、CBA は比較群に 対してさらなる利益をもたらしました（94.7% 対 52.6%; 差: 42.1%; 95% CI: 17.5-66.7 ）。 この結果は、高い病原性を有するMRSAに対するCBAの殺菌作用が、殺菌作用を有するLZD
と比較されたことに起因している可能性があります。 しかし、TOC（test-of-cure）訪問時、MRSA感染患者における治癒率に差はなかった。 したがって、強調された所見の臨床的な関連性は不明である。 したがって、CBAはMRSA関連肺炎患者にとって有益であると考えられます。LZDとの併用は、重症のPVL-MRSA関連感染患者にとって有効な救済策となる可能性があります。 なお、CBAの欧米におけるライセンスでは、VAPの適応症での使用は明確に除外されています。 これは、前述の試験のサブグループ解析による観察に関連しており、CBAはこの適応症の主要評価項目を達成できませんでした（37.7%対55.9%、差：-18.2%、95% CI：36.4;0）……。 その理由は不明ですが、VAP症例の約5分の1の呼吸器分泌物からシュードモナスが分離されていることから、CBAの抗シュードモナス活性の欠如に関連している可能性があります

CTAおよびCBAの副作用プロファイルはクラス現象である比較的淡白で、患者には概してよく耐えられると考えられます。 しかし、臨床薬剤師と処方者は、セファロスポリンとクロストリジウム・ディフィシル感染症との関連に留意する必要があり、これは同クラスの他の薬剤と同様にCBAとCTAに適用される。

エラストマーポンプ：外来でのフルクロキサシリンの使用

フルクロキサシリンは、MSSAおよびペニシリン感受性連鎖球菌による感染症の治療で、他のほとんどの抗菌薬に対して優れた比較効果を有する狭スペクトルの第2世代ペニシリン誘導体である

。 正常な糸球体濾過量（GFR）の被験者では、flucloxacillinの生物学的半減期は1.6時間程度であり、全身への曝露を十分に確保するためには6時間ごとの投与（間欠点滴）レジメンが必要である
。 フルクロキサシリンを含むβ-ラクタム薬の持続点滴による投与は、20年程前から認められている。 当初は、β-ラクタム系抗菌薬の全身投与量と殺菌活性の間に確立された関係

を利用することが目的であったが、現在では、AUC（エリア・アンダー・ザ・カーブ）と呼ばれる全身投与量と、殺菌活性の間に確立された関係がある。 最近では，エラストマー製輸液ポンプが，フルクロキサシリンを含む抗菌薬のOPAT投与を容易にするために使用されている． これらの携帯用機器は、通常腰のポーチに入れて患者に装着され、適切なIVカニューレに装着すると自動的に輸液が行われるように設計されている。 この方法に関する発表された転帰データは、非常に好ましいと思われる
。 しかし、フルクロキサシリンの静脈内投与とCROの静脈内投与など、より確立された治療法を比較したRCTデータはない。 原則的には、安全性と安定性のデータがあれば、どのような抗菌薬でもこの方法で投与することができる。 しかし、携帯用機器における抗菌薬の安定性に関する現在のエビデンスは、少なくとも英国では、所定の国家ガイドラインを満たしていないことは明らかである
。 このように、臨床薬剤師のユニークな知識ベースとスキルセット（薬剤の安全な配達と調達の専門知識を含む）は、将来的にも質の高いOPATサービスのガバナンス構造の中心であり続ける可能性があります

Horizon-scanning in Gram-positive antimicrobial therapy: from novel compounds to renaissance drugs

グローバルなAMR問題の増大は、新しい耐性特性を持つ抗菌剤の使用と開発への関心を高めることになりました。 Solithromycin（SOL）は、フルオロケトライド系の新規抗菌薬である。 は、エリスロマイシン
を含む既存のマクロライド系の誘導体である。 SOLは、その構造的同族体と同様に、50Sリボソームサブユニット
を阻害することにより静菌活性を有している。 このため、多くのグラム陽性菌（MSSAや肺炎球菌を含む）
に対して比較的広い範囲で活性を示す。 また、耐性菌はほとんどなく、高レベルのマクロライド耐性を有する肺炎球菌を含むMDR株に対しても活性が維持されている
。 実際，2つの二重盲検RCTにより，マクロライド耐性肺炎球菌を含むCAPの治療において，SOLの経口および静注（対モキシフロキサシン）の非劣性が確認されている

。 しかし、SOLはテリスロマイシンと高い構造的類似性を有しており、ケトライド系薬剤である本剤は、肝・神経系の安全性に重大な懸念があったため、2007年にFDAから回収されました

。 SOLについても同様の懸念があり、FDAは最近、さらなるデータが得られるまでこの薬剤の承認を拒否しており、この結果は当面の間、この薬剤の普及を妨げる可能性が高い
。 FQsはDNA複製に不可欠な細菌のDNAジャイレースやトポイソメラーゼIVとの相互作用により強力な殺菌活性を有している
。 デラフロキサシンは、MRSAやGREを含む重要なグラム陽性菌に対して幅広いスペクトルをカバーしています。 第II相試験のデータでは、VANC、tigecycline（TIGE）およびLZDと比較して、SSTIの治療において安全かつ有効であることが示唆されています

。 また、実験データから下気道感染症（RTI）に対する潜在的な役割も示唆されている

。 同様に、ネモノキサシンおよびザボフロキサシンは、慢性閉塞性肺疾患（COPD）およびCAPの感染性増悪における使用を支持するデータを有する関連FQsである

。 オゼノキサシン外用剤は、シプロフロキサシン耐性株を含むMRSAおよびMSSAに対して強力なin vitro活性を有し、膿痂疹や感染性湿疹などの表在性皮膚感染症の経験的治療に有効であると考えられています
。 したがって、耐性菌やアレルギーによりムピロシン（Bactroban®、グラクソ・スミスクラインUK）やクロルヘキシジン／ネオマイシン（Naseptin®、アライアンス・ファーマシューティカルズ）点鼻クリームが使用できない場合、オゼノキサシンはMRSA除菌プロトコルで将来的に役割を果たす可能性もある。 しかし、新しいFQの開発は、毒性に関する懸念との関連で考慮されなければならない。 既存のFQの重篤な副作用プロファイル（腱断裂、心不整脈、網膜剥離など）を考えると、このクラスの新薬はライセンス前後の厳しい精査を受ける可能性があります。 抗菌薬のサイクリングとミキシングのコンセプトに沿って、臨床薬剤師はMDR感染症の治療やOPAT適合レジメンの構成要素として、古い抗菌薬の価値を認識する必要があります：これらについては、このセクションで説明します。 さらに、バイオアベイラビリティの高い経口抗菌薬の使用は、成人の骨・関節・整形外科金属細工関連感染症に対する経口抗菌薬と静脈内抗菌薬の有効性を比較した多施設共同RCT、OVIVA
の予備データから、今後増加すると考えられる。 この研究の初期データは、この環境における経口薬の非劣性を示している。 しかし、OVIVA試験集団は、人口統計学的、感染症型、微生物学的に多様な特徴を有しており、その異質性を認識することが非常に重要です。 したがって、個々の患者レベルでの最適な管理を理解するためには、サブグループ解析が不可欠であり、現時点では確固たる結論を導き出すことはできません。 特に、このような状況での内服治療の指針として、感受性検査が不可欠であることに留意することが重要である。 特にブドウ球菌は経口剤に対して多様な感受性を示し，分離株間での不均一性が高い
。 クリンダマイシン、ドキシサイクリン、トリメトプリム・スルファメトキサゾール（コトリモキサゾール）は、MRSAやコアグラーゼ陰性ブドウ球菌を含むブドウ球菌の感受性株に対して優れた有効性を有しています。 これらの薬剤は経口での生物学的利用能が高く、長期間の使用により皮膚や筋骨格系（MSK）の組織にもよく浸透する
。 同様に、経口フシジン酸（フシジン酸ナトリウム）とリファンピシンは、MRSAを含む深在性MSKブドウ球菌感染症の補助的治療に有用である可能性がある。 どちらの薬剤も決して単剤で使用すべきではなく、治療中であっても耐性が容易に生じる

。 リファンピシンは、感染した人工関節を持つ患者のバイオフィルム形成を防ぐため、または留置器具（例：永久心臓ペースメーカーまたは人工心臓弁）を持つ細菌性患者のコロニー形成を防ぐためにも有用であろう

。 薬剤性肝炎は比較的よく見られ、生命を脅かす可能性があるため、肝機能検査の定期的なモニタリングは不可欠です。 フォスフォマイシン（FOS）は、1969年に初めて合成された薬剤で、以前は英国では合併症のない尿路感染症（UTI）
の治療用の非認可の経口製剤としてのみ利用可能でした。 AMRが増加している現在、IV FOSは最近、細菌性貧血、骨髄炎、髄膜炎を含む幅広い根深い感染症の治療薬として欧州で認可されました。 実際に、多様な重症感染症に有効であるというデータも出てきています

。 FOSは、グラム陽性菌とグラム陰性菌の両方でペプチドグリカン細胞壁成分の合成に関与する細菌酵素、UDP-N -アセチルグルコサミン-3-エノールピルビルトランスフェラーゼ（MurA）を阻害する
。 したがって、FOSは緑膿菌に対する活性も含め、幅広い殺菌活性を有している。 このユニークな作用機序により、FOSはMRSAおよびVREを含むMDRグラム陽性菌によって引き起こされる感染症の治療のための潜在的な選択肢となる可能性を持っています。 FOSは一般に耐性発現の障壁が低いと考えられており、in vitroでは変異株が容易に発生し

、治療的投与中であってもin vivoではそれほどではないが発生することがある

。 これは、FOSとDAPT
などの他の薬剤を併用することである程度回避できる可能性がある。 FOSは耐性化しやすく、高度耐性菌に特異的な活性があるため、耐性やアレルギーで他の薬剤が禁忌の場合の最後の手段として使用されるべきである。 現在、EU圏内では経口剤（fosfomycin trometamol）も認可されているが、合併症のない尿路結石以外の効能は証明されていないため、複雑な感染症や静脈内治療後の経口ステップダウン薬として使用するべきでは無い。 TIGEは、半合成テトラサイクリンアナログで、MRSAおよびVREに対する活性を有し、現在、複雑性腸管出血症および腹腔内感染症の治療薬としてEUで認可されています。 TIGEは静菌作用を有するため、迅速な殺菌が望まれる菌血症治療にはあまり適しません。 通常、TIGEは100mgのローディング用量と50mgの1日2回静脈内投与されるが、MDR菌による細菌感染や、β-ラクタム系薬剤に対するアレルギーにより第一選択薬が使用できない患者のOPAT管理には有用な治療オプションである。

グラム陽性菌による感染症の治療を含む感染症診療のパラダイムは、AMRという大きな問題とともに、OPATの使用増加の時代に変化する可能性がある。 抗感染症薬の安全かつ効果的な使用と提供のために、薬剤師は多職種によるチームアプローチで重要な役割を果たすと思われます。 これらを総合すると、臨床薬剤師が抗菌薬スチュワードシップの原則と、複雑な患者のケアに感染専門チームを関与させることの重要性に対する認識を維持し、推進することが重要になるであろう」