Primary Raynaud’s phenomenon in an infant: a case report and review of literature
本報告の患者は生後1カ月で片側先端チアノーゼを呈し、2カ月目以降、片側先端チアノーゼが消失し、3カ月目以降、先端チアノーゼが消失した。 9カ月目に原発性RPと診断された。 この診断は、臨床経過と血管異常、血栓塞栓症、胸郭出口症候群など片側先端チアノーゼの他の原因を除外したことによる。 (表1). しかし、片方の手だけに病変があるのは、乳児期の肢端紫藍症としては異例である。
過去10年間で、RPの病態生理の理解において著しい進歩があった。 根本的な病因に関係なく、RP は指の小筋肉動脈および細動脈の血管攣縮を介して発現します。 乳児期の良性肢端紫藍症と同様に、RPは寒冷や精神的ストレスにさらされることによっても誘発される。 非対称性で、良性肢端紫藍症より長く続くことがある。 現在得られているデータでは、交感神経系の過活動と血管拡張物質および血管収縮物質の不均衡が、RPの最も可能性の高い病因であると考えられている。 RP患者では、皮膚趾の神経細胞が、強力な血管拡張物質であるカルシトニン遺伝子関連ペプチドの放出不全を呈している。 この一次的な病理は、他の要因によっても誇張されることがあり、そのうちのいくつかは、寒さや感情の引き金に影響される。 例えば、寒さに反応して、カテコールアミン、エンドセリン-1、5-ヒドロキシトリプタミンなど、さまざまな血管収縮物質が放出される。 これらのケミカルメディエーターは、趾動脈の血管収縮を引き起こし、RPの症状を引き起こす可能性がある。 場合によっては、好中球や血小板の活性化のカスケードを引き起こし、エンドセリン-1やTNF-αなどの炎症物質の放出を通じて、より重症のRPで見られる内皮の損傷の一因となる可能性がある。 動脈硬化の独立した危険因子として提案されている硫黄アミノ酸であるホモシステインのレベル上昇が、RPと関連している可能性があることを示唆するものがある。 RP は家族性の要素が強いため、遺伝的な関連性が示唆されるが、この関連性はまだ明らかにされていない。 また、便秘が血管拡張物質と血管収縮物質の不均衡を悪化させるかどうかも不明です。
レイノー現象は伝統的に「原発性」（以前はレイノー病として知られていた）と「続発性」に分類されます。 一次性RPは、関連する疾患がない場合に発症すると診断されます。 一方、二次性RPは、SLE、結節性多発動脈炎（PAN）、強皮症などの明確な病態が存在する場合に診断されます（表2）。 一次性RPは一般に良性の疾患ですが、二次性RPは趾壊疽を含む重大な病的状態になることがあり、生命を脅かすこともあります。 原発性RP患者のうち、最終的に二次性RPと診断される患者は約13％である。 どの患者が最終的に二次性RPと診断されるかを予測することは困難ですが、二次性RPの子供たちは爪甲毛細血管に変化を示すことがあります。 ビデオキャピラロスコピーで爪甲の微小血管を直接観察することは、臨床経過の早い段階で二次性RPを疑うために有用である。 一般に、爪甲毛細血管の巨大毛細血管、無血管野、不規則な構造の存在は、RP患者におけるSLE、PAN、強皮症の発症を予測させる。 Allen and Brown の最低診断基準によると、抗核抗体価陰性と毛細血管内視鏡所見陰性は、原発性 RP と二次性 RP を区別する最も信頼性の高い方法である .
RPは小児、特に乳児では極めて稀であり、その疫学、臨床スペクトラム、自然経過に関する知識は極めて限られている。 小児の RP の最初の記述は、1862 年に Raynaud が RP を最初に記述してから約 100 年後の 1967 年に発表された。 この報告では、古典的な RP を持つ 6 人の小児（2 歳半から 5 歳）が報告されている。 1967年以降、小児におけるRPの報告はほんの一握りである。 一般に、女性の小児はRPを発症しやすく、RPの発症は一般に初潮の前後に起こることから、この疾患の病因に卵巣ホルモンが影響していることが示唆される。 小児では、一次性RPが二次性RPよりも多くみられます。 小児における初期の報告は、RPと小児のリウマチ性疾患との関連性を示唆している。 成人の文献と同様に、小児の研究でも、ANA陽性と爪甲毛細血管の異常が二次性RPと関連している可能性が示唆されている。
小児における最大のコホート研究は、小児のRPの疫学についてより深い洞察を与え、RPが小児において非常に不均質であることを明らかにした。 寒冷への曝露が主な誘因であったが、（～70％の小児）～10％の小児は誘因が不明であった。 一次性RPは発症年齢が2峰性であり、幼児から10代までが発症していた。 これらの小児の半数は、痛み、うずき、しびれなどの付加的な症状を経験していた。 興味深いことに、一次性RPの11％（9/82）は “acrocyanosis “と誤診され、そのうち4人は2歳未満であった。 これらの4名の小児は、寒冷の影響や明らかな原因なしに、手全体、足全体、あるいはその両方を含む単相性あるいは二相性の色調変化を一様に経験している。 幼児におけるRPの症例報告は2例のみである。 これらの幼児は、いずれも生後5ヶ月で重症化し、血管拡張剤による治療を必要としました。 Sayreによって報告された患者は、当初右足に優位な病変を呈した。 症状は一相性で、発症の72時間前から続いていた。 生後9ヶ月で手指にも病変がみられた。 Krigelらにより報告された乳児は，入院の3日前から足指の先端チアノーゼを呈し，3相性の色調変化を伴う典型的なRPを示した． この幼児は趾壊疽に進行した。 この患者は血管運動性虚脱のため生後8ヶ月で死亡した． 剖検の結果，PANと診断され，アクロシアン症の基礎疾患として二次性RPが支持された． 本症例は軽症であったが、チアノーゼは48-72時間持続し、両症例と同様であった。
本症例は、来院時に片側の血栓症が懸念されたことと、若年心臓発作の家族歴から、血栓症の遺伝的危険因子について評価された。 本症例はMTHFR C677T変異のホモ接合体であった。 MTHFR変異は高ホモシステイン血症と関連することがあり、ホモシステイン高値は動物モデルでもヒトでも血管拡張の低下と関連することが示されている。 同じように、RPの患者は正常な対照群と比較してホモシステインレベルが高いことが示されている。 我々の患者の場合、ホモシステインレベルは正常であり、このことが彼のRPの病因である可能性は低いと思われる。 しかし、MTHFRの変異が血管の不安定性に直接関与しているかどうかはまだ不明である
我々の患者は、メトヘモグロビン血症や先天性チアノーゼ心疾患などの全身性のチアノーゼの原因についても評価された。 一般に、この評価は片側性先端チアノーゼの子供には必要ない。 しかし、母親の不安と長期的な予後を予測できないことから、医療チームは広範な評価を行うことを余儀なくされた。 2年間の経過観察では、RP発症の原因となるような他の疾患の兆候は認められなかったが、将来的に基礎疾患が臨床的に明らかになる可能性はある。 原発性RPの軽症型は、寒さや精神的ストレスへの暴露を避けるなどの非薬物的アプローチによってコントロールすることが可能である。 中等度から重度の症例では、血管攣縮を緩和するために、全身または局所的なカルシウム拮抗薬を含む血管拡張治療が必要である。 まれにプロスタサイクリン輸液、抗血小板剤、抗血栓療法が行われるが、その成功率はまちまちである。 重症例では、プロスタサイクリンの静脈内注射、エンドセリン-1受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ-5の特異的阻害薬が、選択すべき治療法として浮上している。 RPの治療薬としては、選択的α-2cアドレナリン受容体遮断薬、プロテインチロシンキナーゼおよびRho-キナーゼの阻害剤、カルシトニン遺伝子関連ペプチドが検討されている。 二次性RPの患者では、基礎疾患の治療がRPのエピソードをコントロールするために重要である
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