Congenital myasthenic syndromes

Congenital myasthenic syndromes

Historia

Pierwszy przypadek pacjenta z CMS został opisany w 1977 roku przez Engela i wsp. Pierwsza mutacja związana z CMS została opisana w genie CHRNE przez Gomeza i wsp. w 1995 roku. Pierwszy molekularny defekt genetyczny powodujący presynaptyczny wrodzony zespół miasteniczny został opisany przez Ohno w 2001 roku. Daty wykrycia mutacji w którymkolwiek z 32 genów CMS opisanych w literaturze wymieniono w tabeli 1.

Klasyfikacja

CMS można klasyfikować według różnych kryteriów. Zgodnie ze sposobem dziedziczenia, CMS może być sklasyfikowane jako autosomalne dominujące (AD), autosomalne recesywne (AR), jako de novo, lub jako AD lub AR . CMS mogą być również klasyfikowane w zależności od zmutowanego białka (Tabela 2). Zgodnie z tym kryterium klasyfikacji można obecnie wyróżnić 32 różne typy CMS (tab. 2). Trzeci schemat rozróżnia CMS z powodu patologii presynaptycznej, synaptycznej lub postsynaptycznej. Czwarta kategoria odnosi się do CMS spowodowanych defektami glikozylacji. Ponadto, CMS mogą być klasyfikowane w zależności od funkcji zmutowanego białka (np. enzym, białko strukturalne, białko porowe). Inną możliwością klasyfikacji CMS jest rodzaj mutacji, np. mutacje punktowe (missense lub truncating (frameshift, splice site, nonsense)), delecje, duplikacje, indele lub insercje. Zgodnie z długoterminowym przebiegiem, CMS może być sklasyfikowane jako postępujące, fluktuujące lub regresywne .

Częstotliwość

W odniesieniu do częstości występowania CMS dostępne są jedynie ograniczone dane, ponieważ większość obecnej wiedzy została uzyskana dzięki doniesieniom o pojedynczych przypadkach. Według ostatniego przeglądu częstość występowania CMS szacuje się na 1/10 częstości występowania myasthenia gravis, która wynosi 25-125/10000 . W ostatnim badaniu dotyczącym częstości występowania miastenii autoimmunologicznej i miastenii genetycznej u pacjentów poniżej 18 roku życia, częstość występowania CMS w Wielkiej Brytanii została obliczona na 9,2/1000000 , ale różni się znacznie pomiędzy regionami od 2,8 do 14,8/1000000 . W brazylijskim stanie Parana częstość występowania CMS została oszacowana na 0,18/100000 . Najprawdopodobniej te dane dotyczące częstości występowania są zaniżone, ponieważ CMS może pozostać niewykryta, jeśli zostanie pomylona z jedną z wielu diagnoz różnicowych lub jeśli objawia się tylko łagodnymi objawami. W kilku regionach świata wykryto lokalne wzrosty częstości występowania niektórych mutacji. W populacji Romów w Europie Południowo-Wschodniej odnotowano zwiększoną częstość występowania wariantu c.1327delG w genie CHRNE. Podobnie, zwiększoną częstość występowania wariantu c.1353duplG w genie CHRNE odnotowano w Algierii i Tunezji. W Hiszpanii i Portugalii wariant CHRNE c.130dupC jest bardzo rozpowszechniony. CMS związany z CHRNE jest ogólnie uważany za najczęstszy spośród CMS. W Europie Zachodniej lub Środkowej bardzo często występuje wariant RAPSN c.264C > A oraz wariant DOK7 c.1124_1172dupTGCC. Jeśli chodzi o częstość występowania 32 podtypów CMS, mutacje w genie CHRNE są najczęstsze, stanowiąc 30-50% przypadków CMS, przy czym liczba ta różni się znacznie w zależności od grupy etnicznej. Mutacje w genie CHRNE powodują niedobór receptora acetylocholinowego lub nieprawidłową kinetykę kanału. Drugim co do częstości występowania defektem jest mutacja w genie RAPSN, która odpowiada za 15-20% przypadków CMS. Trzecim i czwartym najczęstszym podtypem CMS są warianty COLQ i DOK7, które stanowią 10-15% przypadków CMS. Mutacje w genie CHAT odpowiadają za 4-5% przypadków CMS. Mutacje w genie GFPT1 występują w 2% przypadków CMS. Liczby te mogą się jednak różnić w zależności od badanych krajów i regionów. W badaniu 34 rodzin CMS z Izraela najczęściej mutowanymi genami były RAPSN (n = 13), COLQ (n = 11) i CHRNE (n = 7) . Wszystkie inne zmutowane białka mogą przyczyniać się do powstania mniej niż 1% przypadków CMS w ogólnej grupie CMS. Około 75% przypadków CMS jest spowodowanych mutacjami w genach kodujących różne podjednostki receptora acetylocholinowego (CHRNA1, CHRNB1, CHRND, CHRNE) lub białka ważne dla utrzymania struktury lub funkcji NMJ, takie jak MUSK, RAPSN lub DOK7 . Najczęstsze geny przyczynowe to CHAT, COLQ, RAPSN, CHRNE, DOK7 i GFPT1.

Zmutowane białka

Obecnie 32 białka zlokalizowane w presynaptycznej, synaptycznej lub postsynaptycznej części płytki ruchowej/złącza nerwowo-mięśniowego (NMJ) lub białka ulegające nieprawidłowej glikozylacji zostały zgłoszone jako zaangażowane w różne typy CMS. Osiem białek jest związanych z presynaptycznym CMS, cztery z synaptycznym CMS, piętnaście z postsynaptycznym CMS i pięć z defektami glikozylacji. Białka uszkodzone w CMS pełnią różne funkcje, takie jak kanały jonowe (AchR, SNC4A), białka strukturalne (LAMA5, COL13A1, RAPSN, PLEC, COLQ), cząsteczki sygnalizacyjne (AGRN, LRP4, MUSK, DOK7), enzymy katalityczne (CHAT, GFPT1, DPAGT1, ALG14, ALG2, GMBBP, PREPL, SLC25A1), białka sensorowe (SYT2) lub białka transportowe (SLC18A3) .

Pre-synaptyczne CMS

Większość CMS jest spowodowana defektami białek postsynaptycznych, ale niektóre z CMS są również spowodowane defektami białek presynaptycznych . Należą do nich białka SLC5A7, CHAT, SLC18A3, SNAP25, VAMP1, SYB1, SYT2 i MUNC13-1. Defekty presynaptyczne można dalej sklasyfikować jako zaburzenia wpływające na transport aksonalny, zaburzenia wpływające na syntezę i recykling acetylocholiny oraz zaburzenia wpływające na egzocytozę pęcherzyków synaptycznych.

Zaburzenia wpływające na transport aksonalny

SLC5A7

Ostatnio mutacje w presynaptycznym, zależnym od Na, transporterze choliny o wysokim powinowactwie-1 (CHT) kodowanym przez gen SLC5A7 zostały zidentyfikowane jako rzadka przyczyna CMS . Mutacje w tym genie powodują również alleliczne postacie AD dystalnej neuropatii ruchowej. Pacjenci z CMS związanym z SLC5A7 prezentują ciężkie osłabienie mięśni, od śmiertelnej przedporodowej artrogrypozy i ciężkiej hipotonii do noworodkowej postaci CMS z epizodycznymi bezdechami. Rokowanie w przypadku bezdechów jest korzystniejsze, jeśli pacjenci reagują na AchEI. W innej rodzinie pacjenci prezentowali się z ciężkim opóźnieniem neurorozwojowym z zanikiem mózgu. Powtarzalna stymulacja nerwów o niskiej częstotliwości (LF-RNS) zwykle wykazuje zmniejszenie, ale czasami tylko po wcześniejszej RNS o wysokiej częstotliwości (HF-RNS) w czasie 10s z 20 Hz. Wszyscy zgłoszeni pacjenci odpowiedzieli pozytywnie na AchEI, a jeden pacjent również na salbutamol.

Zaburzenia wpływające na syntezę i recykling acetylocholiny

Chat

Gen CHAT koduje acetylotransferazę cholinową, która promuje resyntezę acetylocholiny. Klinicznie, pacjenci prezentują się z ptozą, osłabieniem mięśni kończyn, łatwą męczliwością i nawracającymi epizodami potencjalnie śmiertelnego bezdechu. Epizody bezdechu mają nagły początek, ale mogą być wywołane przez fizyczny lub emocjonalny stres lub ostrą chorobę. Niedotlenienie/ niedokrwienie mózgu podczas epizodów bezdechu może wtórnie skutkować globalnym opóźnieniem rozwoju z opóźnioną mielinizacją i oznakami niedotlenieniowo-niedokrwiennego uszkodzenia na obrazach mózgu. Bezdech może być obecny już przy urodzeniu lub może rzadko rozpocząć się w dzieciństwie lub wczesnej dorosłości . Infekcje lub stres mogą prowadzić do zagrażającej życiu awarii transmisji nerwowo-mięśniowej . MRI mięśni jest zwykle normalny . Badania ultrastrukturalne NMJ mogą być nieinformacyjne . Badania mikroelektrodowe in vitro wykonane w biopsji mięśnia mogą wykazać umiarkowane zmniejszenie uwalniania kwantalu. AchEI może być korzystne w przypadku łagodnych objawów, ale może nie zapobiegać występowaniu epizodów bezdechu. Niektórzy pacjenci mogą wymagać stałej wentylacji. Pomimo stosowania AchEI może rozwinąć się trwałe osłabienie mięśni proksymalnych, które może prowadzić do uzależnienia od wózka inwalidzkiego .

SLC18A3

Gen SLC18A3 koduje pęcherzykowy transporter acetylocholiny VAchT . VAchT ładuje nowo zsyntetyzowaną acetylocholinę z cytoplazmy neuronów do pęcherzyków synaptycznych. CMS związane z SLC18A3 zostały zgłoszone tylko w trzech rodzinach. Przypadki indeksowe z dwóch pierwszych rodzin charakteryzowały się ptozą, niedowładem okularowym, zmęczeniem, osłabieniem i kryzysami bezdechowymi. Co ciekawe, objawy mięśniowe u tych pacjentów pogarszały się w zimnej wodzie (paramyotonia). Jeden z pacjentów miał również problemy z nauką i dysfunkcję skurczową lewej komory. Dwaj pacjenci z rodziny 3 prezentowali niewydolność oddechową od urodzenia, wymagającą wentylacji mechanicznej. Pacjenci z rodziny 1 i 3 wykazywali wyraźną dekrementację w LF-RNS, po której następował przedłużony okres wyczerpania po aktywacji. U jednego pacjenta odpowiedź dekrementacyjną można było zdemaskować dopiero po skurczu izometrycznym, co jest dobrze znaną cechą choroby presynaptycznej. AchEI były tylko umiarkowanie skuteczne.

Zaburzenia wpływające na egzocytozę pęcherzyków synaptycznych

SNAP25

SNAP25 koduje „rozpuszczalne, wrażliwe na N-etylo-maleimid przyłączenie fuzyjne (NSF)” (SNARE) białko istotne dla egzocytozy pęcherzyków synaptycznych z zakończeń nerwowych i pęcherzyków o gęstym rdzeniu z komórek endokrynnych. Wyzwolona przez Ca++ egzocytoza jest inicjowana, gdy synaptobrewina, przyłączona do pęcherzyków synaptycznych (v-SNARE), łączy się z SNAP25B i syntaktyną, zakotwiczonymi w błonie presynaptycznej (t-SNARE) w α-helikalną spiralę, utrzymywaną razem przez oddziaływania hydrofobowe. Mutacje w genie SNAP25 powodują zahamowanie egzocytozy pęcherzyków synaptycznych. CMS związany z SNAP25 został opisany tylko u jednej kobiety, u której stwierdzono miastenię, wrodzone przykurcze, nadpobudliwość korową, ataksję móżdżkową i ciężką niepełnosprawność intelektualną. U tej pacjentki transmisja nerwowo-mięśniowa była zaburzona z powodu zmniejszonego uwalniania kwantalu.

VAMP1

Gen VAMP1 koduje białko presynaptyczne, które jest kluczowe dla fuzji pęcherzyków w błonie presynaptycznej. Do tej pory CMS związany z VAMP1 został zgłoszony w kuwejckiej i izraelskiej rodzinie. U dwóch pacjentów z rodziny kuwejckiej wkrótce po urodzeniu wystąpiła hipotonia, osłabienie mięśni, trudności z karmieniem wymagające podawania pokarmu przez zgłębnik, opóźniony rozwój ruchowy i niedowłady oczne. Jeden z pacjentów miał przykurcze stawów. Dwóch pacjentów z rodziny izraelskiej prezentowało ciężką wrodzoną hipotonię i osłabienie mięśni, trudności w karmieniu wymagające implantacji przezskórnej entero-gastrostomii (PEG) oraz poważne opóźnienia w rozwoju. U jednego z nich stwierdzono dodatkowo wiotkość stawów i kifoskoliozę, u drugiego przykurcze kolan i niewydolność oddechową. Obaj pacjenci nie byli w stanie generować pozycji i ruchów antygrawitacyjnych. Badanie elektrofizjologiczne wykazało bardzo niski poziom złożonych potencjałów czynnościowych mięśni (CMAP) i upośledzenie funkcji presynaptycznych. Obaj izraelscy pacjenci skorzystali z pirydostygminy.

SYB1

SYB1 koduje białko SNARE synaptobrevin, które jest niezbędne do egzocytozy pęcherzyków synaptycznych. Mutacje w SYB1 zostały odnotowane u jednej pacjentki z CMS. Kobieta urodziła się z wyraźną hipotonią i trudnościami w karmieniu. W wieku 2 lat doszło do znacznego osłabienia mięśni, wyniszczenia i łagodnego niedowładu ocznego. Po LF-RNS nastąpiła odpowiedź dekrementalna, a stymulacja 20 Hz przez 5 s zwiększyła amplitudę CMAP nawet 9-krotnie. Pirydostygmina miała umiarkowanie korzystne działanie. Z biegiem lat osłabienie mięśni uległo nieznacznej poprawie, tak że pacjentka mogła samodzielnie siedzieć, ale nadal utrzymywała się niewyraźna mowa i niemożność połykania. Zmarła z powodu niewydolności oddechowej poprzedzonej infekcją w wieku 14 lat.

SYT2

SYT2 koduje presynaptyczne białko synaptotagminę, która współdziała z SNAP25 i jest zaangażowana w wywołane wapniem uwalnianie acetylocholiny. CMS związany z SYT2 został opisany w dwóch rodzinach. Klinicznie pacjenci prezentowali się z wyraźnym osłabieniem mięśni kończyn dolnych i arefleksją. Kolejną cechą fenotypową jest neuropatia ruchowa. U różnych członków rodziny występowały deformacje stóp (pes cavus (stopy wydrążone), palce młotkowate, pes planus, szponiastość), hiperelastyczność, dysplazja stawów biodrowych, hipotonia, rozproszone osłabienie i wyniszczenie kończyn oraz łagodna ptoza. LF-RNS wywołał odpowiedź dekrementalną u kilku członków rodziny. Maksymalny dobrowolny skurcz przez 10s (facylitacja) powodował wyraźny wzrost CMAP. 3,4-DAP był bardziej skuteczny niż pirydostygmina .

MUNC13-1

MUNC13-1 działa jako główny regulator uwalniania neuroprzekaźnika, pośrednicząc w dokowaniu-prymowaniu pęcherzyków synaptycznych i różnych procesach plastyczności presynaptycznej . MUNC13-1 mostkuje pęcherzyki i błony plazmatyczne z peryferii interfejsu błona-membrana. W stanie nieaktywnym MUNC13-1 blokuje syntaksynę, inne białko SNARE, w stanie złożonym. Po wprowadzeniu Ca2+ do terminalu nerwowego, MUNC13-1 odblokowuje syntaksynę poprzez przemieszczenie MUNC18, umożliwiając syntaksynie interakcję z synaptobreviną i SNAP25B w celu wywołania egzocytozy pęcherzyków. Mutacje w MUNC13-1 zostały zgłoszone tylko u jednego pacjenta. U 2-letniej dziewczynki z uogólnioną hipotonią, trudnościami w karmieniu, niewydolnością oddechową, mikrocefalią, zanikiem ciała modzelowatego, dysmorfią twarzy, zmienną ptozą, niedowładem czterokończynowym, skoliozą, przykurczami zgięciowymi i napadową aktywnością EEG, sekwencjonowanie całego eksomu (WES) ujawniło homozygotyczną mutację c.304C > T w genie MUNC13-1. CMAP było niskie w spoczynku, a LF-RNS ujawniło spadek 20-40%, a HF-RNS wzrost od 0,8 do 4 mV. Pirydostygmina i 3,4-DAP były tylko częściowo skuteczne .

Synaptyczne CMS

Cztery z 32 podtypów CMS są spowodowane mutacjami w genach kodujących białka synaptyczne. Należą do nich COLQ, LAMB2, LAMA5 i COL13A1 .

COLQ

COLQ koduje wielodomenowe białko funkcjonalne NMJ, kluczowe dla zakotwiczenia AChE do laminy podstawnej i gromadzenia AChE w NMJ . CMS związane z COLQ mogą być spowodowane nie tylko mutacjami punktowymi, delecjami lub duplikacjami, ale także mutacjami wariantu liczby kopii (delecją lub duplikacją całego genu). Mutacje w COLQ powodują niedobór AchE. Klinicznie, CMS związany z COLQ charakteryzuje się szerokim zakresem cech i ciężkości, od łagodnych objawów mięśniowych, takich jak zaburzenia chodu z niezależnym poruszaniem się i łagodną niewydolnością oddechową, do ograniczeń w poruszaniu się na wózku inwalidzkim lub wczesnego zgonu. Zazwyczaj jednak objawy kliniczne są ciężkie. Szczególnie mięśnie osiowe mogą być poważnie dotknięte, a mięśnie oczne są zazwyczaj oszczędzane. Opisano kilku pacjentów z fenotypem podobnym do dystrofii mięśniowej typu LGMD (limb-girdle muscular dystrophy). Niektórzy pacjenci mogą doświadczać krótko- lub długoterminowych nawrotów, które są wyzwalane przez AchEI, infekcje, dojrzewanie lub ciążę. Czasami fenotyp obejmuje ptozę, oftalmoparezę lub diplegię twarzy. Odpowiedź źrenicowa może być spowolniona. Niektórzy pacjenci mogą prezentować się z niewydolnością oddechową przy urodzeniu lub w późniejszym okresie. Niektórzy pacjenci mogą występować z ciężką skoliozą . U dwóch pacjentów odnotowano izolowane porażenie strun głosowych jako początkową manifestację, która nie reagowała na pirydostygminę, łagodnie na 3,4-DAP, ale korzystnie na efedrynę. Rzadko, mikrocefalia została zgłoszona . Co ciekawe, nosiciele heterozygoty mogą prezentować wrodzoną ptozę. Pojedyncze bodźce nerwowe mogą wywoływać podwójne odpowiedzi. Rezonans magnetyczny mięśni może być prawidłowy. Biopsja mięśnia może wykazać łagodne zróżnicowanie wielkości włókien i wyraźną przewagę włókien mięśniowych typu I . Niektórzy pacjenci mogą wykazywać cechy dystrofii i niedobór dystrofiny. Badania biochemiczne mogą ujawnić niedobór kompleksu I. Pirydostygmina jest nieskuteczna lub nawet szkodliwa. Jednak kilku pacjentów zareagowało korzystnie na efedrynę, a niektórzy na salbutamol.

LAMB2

Gen LAMB2 koduje białko laminina-beta-2, które odgrywa główną rolę w rozwoju NMJ. Gen ten ulega wszechobecnej ekspresji, ale przejawia się głównie w NMJ. CMS związany z LAMB2 został dotychczas opisany tylko u jednej 22-letniej kobiety. Pacjentka prezentowała się klinicznie z epizodami zaburzeń oddechowych, opóźnionymi kamieniami milowymi w rozwoju motorycznym i utrzymującymi się zwężonymi źrenicami oraz zespołem nerczycowym (zespół Piersona), wymagającym przeszczepu nerki. W dalszym przebiegu choroby u chorego wystąpiła ptoza, niedowłady okularowe i skolioza. LF-RNS miał charakter dekrementalny, który nasilał się przy stymulacji 10 Hz. W zapisach mikroelektrodowych stwierdzono głębokie obniżenie zawartości kwantów w potencjałach endplate. AchEI spowodował pogorszenie stanu chorego, który wymagał wspomagania wentylacji. Przeciwnie, pacjent odpowiedział korzystnie na efedrynę.

LAMA5

Gen LAMA5 koduje białko lamininę-A5 zaangażowane w utrzymanie i funkcję macierzy zewnątrzkomórkowej. Laminina-A5 jest głównym składnikiem błony podstawnej i współpracuje z czynnikami wzrostu i receptorami zależnymi od macierzy w proliferacji i różnicowaniu komórek. CMS związany z LAMA5 został opisany tylko u jednego pacjenta. Kobieta zgłosiła się w wieku 24 lat z osłabieniem mięśni, krótkowzrocznością i tikami twarzy. MRI mózgu wykazało łagodną utratę objętości i periventricularne hiperintensywności T2 . LF-RNS wywołał spadek o 55%, ale 250% wzrost po 10s maksymalnego skurczu. Badania płytek końcowych zidentyfikowały głęboką redukcję zawartości kwantów potencjału płytki końcowej oraz płytki końcowe z normalnym postsynaptycznym pofałdowaniem, które były zdegenerowane lub unerwione przez małe zakończenia nerwowe.

COL13A1

Gen COL13A1 koduje łańcuch α nietypowego niefibrylarnego kolagenu z pojedynczą domeną transmembranową. COL13A1 jest zlokalizowany w NMJ, gdzie jest odpowiedzialny za grupowanie AchR podczas różnicowania miocytów. Mutacje w tym genie manifestują się klinicznie jako CMS, który został opisany u trzech pacjentów (2 kobiety, 1 mężczyzna) z dwóch rodzin. Dwóch z tych pacjentów manifestowało się wrodzoną niewydolnością oddechową, osłabieniem mięśni gałkoruchowych lub osłabieniem twarzy. U wszystkich trzech pacjentów występowały trudności w karmieniu, ptoza, osłabienie kończyn i dysmorfia. U dwóch pacjentów stwierdzono sztywność kręgosłupa lub wiotkość stawów dystalnych, a u jednego pacjenta oftalmoparezę i zaburzenia funkcji poznawczych. Dwóch pacjentów wykazało zmniejszającą się odpowiedź na RNS, a dwóch zwiększony jitter. Dwóch wymagało nieinwazyjnej wentylacji dodatnim ciśnieniem (NIPPV). U dwóch pacjentów pirydostygmina była nieskuteczna. Salbutamol lub 3,4-DAP były korzystne.

Zaburzenia postsynaptyczne

Piętnaście podtypów CMS jest spowodowanych mutacjami w genach kodujących białka postsynaptyczne. Należą do nich CHRNA1, CHRNB1, CHRND, CHRNE, CHRNG, DOK7, MUSK, MYO9A, AGRN, LRP4, PREP1, SCN4A, RAPSN, PLEC i SLC25A1. Tak więc postsynaptyczne CMS stanowią zdecydowaną większość podtypów CMS. Postsynaptyczne CMS dzielą się na pierwotny niedobór AchR, nieprawidłowości kinetyczne AChR oraz defekty w obrębie szlaku grupowania AchR.

Pierwotny niedobór AchR

CHRNA1

Gen CHRNA1 koduje podjednostkę α nikotynergicznej, postsynaptycznej AchR. CHRNA1 mRNA ulega alternatywnemu splicingowi i powstają dwa warianty splicingu (P3A- i P3A+). Mutacje w CHRNA1 powodują zaburzenie równowagi pomiędzy tymi dwoma wariantami splicingu i wzrost P3A+. Mutacje CHRNA1 zmniejszają liczbę AchR na błonie postsynaptycznej. Wzorzec dziedziczenia to AD, jeśli mutacje CHRNA1 powodują wolnokanałowy CMS (SCCMS) lub AR w przypadku pierwotnego niedoboru AchR. Pierwsze przypadki CMS związanego z CHRNA1 zostały opisane w 2008 roku (Tabela 1). U pacjentów już w okresie prenatalnym obserwowano zahamowanie wzrostu, ograniczenie ruchów, obrzęki, przykurcze, a w okresie postnatalnym dysmorfię, zanik mięśni, skoliozę, przykurcze i pterygię. Jeśli chodzi o częstość występowania mutacji CHRNA1, stwierdzono je tylko w jednej z 18 brazylijskich rodzin z CMS. CMS związane z CHRNA1 wydaje się korzystnie reagować na AchEI. Wykazano, że oligonukleotydy antysensowne (AON) przywracają równowagę między dwoma wariantami splicingowymi i dlatego oczekuje się, że będą korzystne u pacjentów będących nosicielami takich mutacji.

CHRNB1

Gen CHRNB1 koduje podjednostkę β nikotynergicznej, postsynaptycznej AchR. Pierwsze mutacje w CHRNB1 powodujące CMS zostały opisane w badaniach brazylijskich w 2008 roku (Tabela 1). Pierwszym opublikowanym pacjentem był 28-letni mężczyzna, u którego od urodzenia występowały: ptoza, niedowłady okularowe, dysfagia, osłabienie mięśni proksymalnych kończyn, skrzywienie łopatek, osłabienie mięśni osiowych, wyniszczenie i skolioza. Wykazał zmniejszającą się odpowiedź na RNS, miał podwójne wyładowania i miopatyczny EMG. Przebieg był postępujący, ale korzystnie wpłynęła na niego fluoksetyna. Drugi pacjent, nosiciel mutacji CHRNB1, to 3-letni mężczyzna, u którego występowała ptoza, osłabienie twarzy, ciężka hipotonia i niewydolność oddechowa wymagająca wspomaganej wentylacji. Odpowiedź na LF-RNS była malejąca. AchEI okazały się nieskuteczne i pacjent został włączony do leczenia chinidyną. W hiszpańskim badaniu kohorty CMS zidentyfikowano trzeciego pacjenta z mutacją CHRNB1, ale nie podano szczegółów klinicznych.

CHRND

Gen CHRND koduje podjednostkę δ nikotynergicznej, postsynaptycznej AchR. Pierwsza mutacja w CHRND powodująca CMS została opisana u niemieckiego pacjenta z wczesnym początkiem CMS objawiającym się trudnościami w karmieniu, umiarkowanym, uogólnionym osłabieniem i nawracającymi epizodami niewydolności oddechowej prowokowanymi przez infekcje. Drugą pacjentką była 20-letnia kobieta z umiarkowanymi lub ciężkimi objawami miastenicznymi od urodzenia. Miała wyraźną, malejącą odpowiedź na LF-RNS. Słabo reagowała na AchEI, ale wyraźnie na 3,4-DAP. Jedno z jej rodzeństwa o podobnym obrazie zmarło w wieku 11 lat. Dwóch kolejnych pacjentów zgłoszono w badaniu pacjentów z CMS z Izraela, ale nie podano żadnych szczegółów klinicznych.

CHRNE

Gen CHRNE koduje podjednostkę ε AchR. Pierwsza mutacja w genie CHRNE powodująca CMS została opisana już w 2000 roku (Tabela 1) . Od tego czasu opisano różne rodzaje mutacji i szacuje się, że nawet połowa pacjentów z ZZSK jest nosicielami mutacji CHRNE, co oznacza, że jest to gen najczęściej zmutowany w ZZSK. W badaniu 64 pacjentów z CMS z Hiszpanii, mutacje CHRNE zostały wykryte u 27% pacjentów. W badaniu 45 pacjentów z 35 izraelskich rodzin z CMS, mutacje CHRNE wykryto w 7 pokrewieństwach. W badaniu 23 rodzin z CMS z krajów Maghrebu mutację założycielską c.1293insG stwierdzono u 60% pacjentów. Rodzaj i nasilenie objawów klinicznych mutacji CHRNE mogą się znacznie różnić w poszczególnych rodzinach dotkniętych chorobą. Niektórzy pacjenci mogą występować tylko z ptozą, podczas gdy inni mogą występować z ciężką uogólnioną miastenią. Większość pacjentów pojawia się po urodzeniu z łagodnie postępującym osłabieniem mięśni gnykowych, oddechowych lub uogólnionym osłabieniem kończyn z ptozą lub oftalmoplegią. Pojedynczy pacjenci mogą umrzeć przedwcześnie w wieku niemowlęcym z powodu niewydolności oddechowej. Niektórzy pacjenci mogą mieć objawy miasteniczne od urodzenia i osiągnąć ambulację późno lub wcale. Pojedynczy pacjenci prezentują zmienny przebieg . U pojedynczych pacjentów rozwija się ciężka skolioza . RNS może być degresywny lub może być prawidłowy . EMG pojedynczych włókien (SF-EMG) może ujawnić zwiększony jitter . Niektórzy pacjenci mogą wykazywać powtarzające się CMAPs . Większość pacjentów odpowiada pozytywnie na AchEI. Jednak u niektórych pacjentów pirydostygmina i 3,4-DAP mogą być nieskuteczne lub mogą pogarszać fenotyp. Albuterol może być bardzo skuteczny u pojedynczych pacjentów. Inni pacjenci mogą znacznie zyskać z salbutamolu . Sama fluoksetyna może być nieskuteczna, ale w połączeniu z salbutamolem można uzyskać znaczącą poprawę .

CHRNG

Gen CHRNG koduje dla płodowej podjednostki γ AchR. Mutacje w genie CHRNG powodują CMS z mnogą pterygią (zespół letalnej mnogiej pterygii (LMPS) lub wariant Escobar zespołu mnogiej pterygii (EVMPS)). W badaniu siedmiu rodzin z zespołem Escobara (skurcze, pterygia mnoga, zaburzenia oddychania), mutacje w genie CHRNG wykryto u 12 członków rodziny. Stosunek liczby kobiet do liczby mężczyzn wynosił 7:5. Niektórzy pacjenci prezentowali zmniejszone ruchy płodowe, osłabienie twarzy, zaburzenia oddychania, artrogrypozę, niski wzrost, kifozę/skoliozę, dysmorfię, wysoko wysklepione podniebienie, rozszczep podniebienia, arachnodaktylię lub wnętrostwo. U żadnego z pacjentów nie wystąpiły postnatalnie objawy miasteniczne. Mutacje CHRNG mogą być również odpowiedzialne za chorobę alleliczną – sekwencję deformacji akinezji płodu (FADS). W badaniu 46 pacjentów z CMS z Hiszpanii, pięciu było nosicielami mutacji w genie CHRNG. Wszyscy oni prezentowali artrogrypozę i opóźnione kamienie milowe rozwoju motorycznego, a niektórzy z nich słabe ssanie. Co ciekawe, żaden z nich nie otrzymywał leków zwykle podawanych w CMS. W badaniu trzech irańskich pacjentów z CMS związanym z CHRNG nie zastosowano żadnego leczenia farmakologicznego. Jeden z pacjentów prezentował krótką szyję, łagodną pterygię osiową, łokcie i kolana, przykurcze stawów, zaciśnięte dłonie z kciukami trzymanymi w poprzek dłoni i stopy szpotawe (varus). Pacjentka miała stopy typu rockerbottom, z prawie bezruchowymi kostkami. Dysmorfia twarzy obejmowała naczyniaka nad czołem i nosem, zeza, płaski mostek nosowy i opadnięte kąciki ust.

Nieprawidłowości kinetyczne AChR

Zgodnie z kinetyką AChR rozróżnia się dwa funkcjonalnie odrębne typy CMS, szybkie kanałowe CMS (FCCMS) i SCCMS.

FCCMS

FCCMS charakteryzuje się tylko krótkim czasem otwarcia AchR. FCCNS jest spowodowany mutacjami utraty funkcji w podjednostkach AchR. Mutacje te powodują nieprawidłowo krótki czas otwarcia kanału AChR poprzez zwiększenie szybkości zamykania kanału lub skrócenie szybkości otwierania kanału. . Zmniejszenie powinowactwa AChR do acetylocholiny lub zmieniona wierność otwierania kanału może również powodować skrócenie czasu otwarcia kanału. Margines bezpieczeństwa transmisji nerwowo-mięśniowej jest zagrożony przez zmniejszone prawdopodobieństwo otwarcia kanału i przez przyspieszony zanik odpowiedzi synaptycznej. FCCMS zwykle występuje we wczesnym dzieciństwie z fenotypem niemowlęcym. FCCMS odpowiada na 3,4-DAP w połączeniu z pirydostygminą .

SCCMS

SCCMS, przeciwnie, charakteryzuje się wydłużonym czasem otwarcia AchR. SCCMS są zwykle spowodowane mutacjami typu gain-of-function w genach podjednostek AchR. U większości pacjentów SCCMS przebiega zgodnie z cechami dziedziczenia AD. W przeciwieństwie do tego, większość pierwotnych zespołów niedoboru AchR wykazuje cechy dziedziczenia AR. Mutacje w każdej z czterech dorosłych podjednostek AChR mogą zmieniać funkcję kanału jonowego AchR. Początek podtypów SCCMS jest zwykle po okresie dojrzewania, z początkowo łagodnym fenotypem. Tylko w rzadkich przypadkach SCCMS występuje we wczesnym okresie życia i staje się poważnie niepełnosprawny w pierwszej dekadzie życia. U większości pacjentów występuje wybiórcze, ciężkie zajęcie mięśni szyjnych oraz mięśni prostowników nadgarstka i palców. Badania elektrofizjologiczne SCCMS często ujawniają powtarzające się wyładowania (pojedynczy bodziec nerwowy wywołuje powtarzające się złożone potencjały czynnościowe mięśni). Przyjmowanie AchEI zwykle pogarsza objawy kliniczne. SCCMS nie odpowiada na edrofonium.

Defekty w obrębie szlaku klasteryzacji AchR

DOK7

Gen DOK7 (downstream-of-kinase) koduje białko DOK7, które jest zaangażowane w sygnalizację downstream receptorowych i niereceptorowych kinaz fosfotyrozynowych. DOK7 aktywuje MUSK poprzez dimeryzację. W genie DOK7 odnotowano różne mutacje. Szczególną uwagę zwrócono na delecje. Mogą one występować podczas replikacji DNA, ponieważ występuje mikrohomologia punktu przerwania i odwrócone powtórzenie. Jeśli chodzi o częstość występowania CMS związanego z DOK7, był to drugi najczęstszy podtyp w brazylijskiej kohorcie. Początek kliniczny charakteryzuje się zaburzeniami chodu z powodu osłabienia mięśni po normalnym przebiegu motorycznym. Proksymalne mięśnie kończyn są bardziej dotknięte niż dystalne mięśnie kończyn (wzór podobny do LGMD). Wrodzony CMS związany z DOK7 może objawiać się jako stridor z powodu porażenia strun głosowych, czasami wymagający intubacji i sztucznej wentylacji. Sporadycznie u pacjentów występuje ptoza, ale tylko rzadko oftalmopareza. Zmęczenie jest często nieobecne, ale mogą wystąpić długotrwałe okresy osłabienia. Trudności w karmieniu mogą wymagać żywienia przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub nawet wszczepienia PEG. Biopsja mięśnia może wykazać lipidozę i wadliwe rozgałęzianie się aksonów końcowych, co skutkuje unikalnym kontaktem aksonu końcowego en passant z kubkami postsynaptycznymi. AchEI są zwykle nieskuteczne, a nawet mogą pogarszać objawy kliniczne. Skuteczną alternatywą wydaje się być efedryna (początkowo 25 mg/d, a następnie zwiększana do 75-100 mg/d). Salbutamol może być skuteczny również w CMS związanym z DOK7. U pojedynczych pacjentów korzystne jest stosowanie albuterolu, który może zapobiec postępowi osłabienia mięśni w ZZSK typu LGMD związanym z DOK7.

Musk

MUSK koduje białko, które jest zaangażowane w dojrzewanie płytek końcowych, utrzymanie funkcji płytek końcowych, prawidłowe funkcjonowanie rapsyny i funkcjonowanie AchR. MUSK tworzy współreceptor dla agryny z LRP4 i indukuje grupowanie AchR. CMS spowodowany mutacjami MUSK jest rzadki i objawia się niewydolnością oddechową, ptozą noworodkową, osłabieniem mięśni proksymalnych kończyn oraz osłabieniem mięśni bulbar, twarzy lub oczu. U 30-letniego Chińczyka z typem LGMD CMS związanym z MUSK wystąpił łagodny zanik mięśni nóg. LF-RNS miał charakter degresywny. Pyridostigmina pogorszyła objawy kliniczne. U innego noworodka wystąpiła wrodzona niewydolność oddechowa wymagająca wentylacji mechanicznej, osłabienie osiowe z opadaniem głowy, osłabienie twarzy, osłabienie proksymalnych kończyn i niedowłady okularowe. Salbutamol był skuteczny, ale 3,4-DAP miał tylko łagodny efekt, a AchEI pogorszył fenotyp. U dziewczynki z wrodzoną hipotonią i niewydolnością oddechową wymagającą wentylacji mechanicznej przez 8 m, w wieku 8 lat doszło do nawrotu niewydolności oddechowej i nocnych bezdechów z porażeniem strun głosowych. Skuteczny okazał się 3,4-DAP. U dwóch braci tureckich mutacje MUSK manifestowały się jako CMS typu LGMD. CMS związany z MUSK może również objawiać się wrodzoną ptozą, a w późniejszym okresie życia zmęczeniem. U innego pacjenta z CMS związanym z MUSK i wrodzoną niewydolnością oddechową albuterol był umiarkowanie skuteczny, ale AchEI, 3,4-DAP i efedryna były nieskuteczne.

MYO9A

Gen MYO9A koduje niekonwencjonalną miozynę. Mutacje w genie MYO9A powodujące CMS zostały zgłoszone u 3 pacjentów z 2 niespokrewnionych rodzin. Pacjent-1 został przedstawiony jako noworodek z dysfagią wymagającą karmienia PEG-iem, osłabieniem mięśni kończyn, epizodycznym bezdechem, niewydolnością oddechową i ptozą. W badaniu SF-EMG stwierdzono wzmożone szarpanie w mięśniu oczodołowym. Pacjentka odpowiedziała pozytywnie na połączenie pirydostygminy i 3,4-DAP. Pacjenci 2 i 3 to dwoje kurdyjskiego rodzeństwa, oboje z prenatalnym początkiem i ograniczonymi ruchami płodu. Po urodzeniu u pacjentki 2 wystąpiła obustronna ptoza, a po 2 miesiącach uogólniona hipotonia, dysfagia i trudności w żuciu. Miała opóźnione ruchowe kamienie milowe, symetryczny, wielowektorowy oczopląs, odchylenie od normy lewego oka i oftalmoplegię. Kryzysy oddechowe mogły być wywoływane przez 3,4-DAP, fluoksetynę i infekcje dróg oddechowych. U pacjentki 3 w pierwszym tygodniu po urodzeniu wystąpiła obustronna ptoza, oftalmoplegia, oczopląs i apraksja okulomotoryczna, a następnie rozwinęła się uogólniona hipotonia, brak kontroli głowy i tułowia oraz trudności z połykaniem i żuciem. Siadanie osiągnięto w wieku 12 m, kontrolę głowy w wieku 18 m, a zdolność do chodzenia bez pomocy w wieku 30 m. RNS miała charakter degresywny. Obaj pacjenci pozytywnie zareagowali na pirydostygminę. Nie dotknięci chorobą rodzice byli spokrewnieni i wcześniej stracili czworo dzieci w pierwszym roku życia, wszystkie z niewydolnością oddechową, trudnościami w karmieniu i hipotonią.

AGRN

Gen AGRN koduje proteoglikan, który jest wydzielany przez nerw końcowy do szczeliny synaptycznej. Na błonie postsynaptycznej agryna wiąże się z receptorem LRP4, który fosforyluje i aktywuje MUSK. Tak więc agryna odgrywa krytyczną rolę w rozwoju i utrzymaniu NMJ. Mutacje w genie AGRN manifestują się fenotypowo jako wczesny lub późny typ CMS. Typ niemowlęcy charakteryzuje się osłabieniem i wyniszczeniem kończyn dolnych z tłuszczową wymianą miocytów w tylnym przedziale. Typ późny charakteryzuje się ptozą, niedowładem okularowym oraz łagodnym osłabieniem twarzy i mięśni gałkoruchowych. Rzadko, mutacje w genie AGRN mogą być związane z zespołem opadniętej głowy. W badaniu przeprowadzonym na 5 pacjentach z 3 rodzin będących nosicielami mutacji AGRN, u wszystkich oprócz miastenii stwierdzono trwałe osłabienie i zanik mięśni dystalnych. Oba typy CMS związane z AGRN odpowiadają korzystnie na efedrynę. Pirydostygmina i amifamprydyna były nieskuteczne.

LRP4

Gen LRP4 koduje białko, które funkcjonuje jako receptor dla agryny. LRP4 tworzy kompleks z MUSK i pośredniczy w aktywacji MUSK przez agrynę. Aktywowany MUSK wraz z DOK7 stymuluje rapsyn do koncentracji i zakotwiczenia AchR w błonie postsynaptycznej oraz oddziałuje z innymi białkami zaangażowanymi w montaż i utrzymanie NMJ. LRP4 jest zatem niezbędny dla pre- i postsynaptycznej specjalizacji NMJ. Pierwsza mutacja w genie LRP4 powodująca CMS została zgłoszona w 2014 roku (Tabela 1) . Noworodek płci żeńskiej prezentował się z zatrzymaniem oddechu i trudnościami w karmieniu, i wymagał karmienia i wsparcia respiratora do 6 m życia . Kamienie milowe rozwoju motorycznego były opóźnione i rozwinęła się u niej łatwa męczliwość z tymczasową zależnością od wózka inwalidzkiego. W wieku 9 i 14 lat wystąpiła u niej ptoza, niedowład okularowy i osłabienie kończyn. RNS wywołał odpowiedź dekrementalną, która poprawiła się po podaniu edrofonium. AchEI spowodowała pogorszenie objawów klinicznych. W 2015 roku opisano drugie pokrewieństwo z mutacją LRP4. Dwie siostry, w wieku 34 i 20 lat, prezentowały opóźnione kamienie milowe rozwoju motorycznego, niewielkie trudności w żuciu i połykaniu, a następnie rozwinęły osłabienie kończyn. Albuterol był wysoce skuteczny .

PREPL

PREPL koduje wszechobecnie występującą propyl-endopeptydazę, z najwyższymi poziomami w mózgu, nerkach i mięśniach . PREPL działa jako efektor związanego z klatryną białka adaptorowego-1 (AP-1), wiążąc się z jego podjednostką m1A w celu uwolnienia AP-1 z docelowych błon. Ponieważ przemieszczanie się pęcherzykowego transportera acetylocholiny między błoną pęcherzyków synaptycznych a cytosolem zależy od AP-1, brak PREPL może tłumaczyć zmniejszone wypełnianie pęcherzyków synaptycznych acetylocholiną. Mutacje w genie PREPL powodują izolowany niedobór PREPL. Dotychczas opisano tylko jednego pacjenta z izolowanym niedoborem PREPL. U pacjentki wystąpiła wrodzona hipotonia, trudności w karmieniu, ptoza i osłabienie mięśni proksymalnych. Później rozwinął się u niej chód brodzący i używała chodzika. LF-RNS nie wywołał dekrementacji. Pacjentka korzystnie reagowała na edrofonium i pirydostygminę.

SCN4A

SCN4A koduje postsynaptyczny kanał sodowy odpowiedzialny za generowanie błonowych potencjałów czynnościowych. Fenotypowo, mutacje w tym genie objawiają się w okresie niemowlęcym globalną hipotonią, upośledzeniem ssania, dysfagią, opóźnieniem rozwoju posturalnego i motorycznego, a w późniejszym okresie życia epizodycznym, zmiennym osłabieniem mięśni, jak w okresowym porażeniu, obustronnym porażeniu twarzy, ptozie i oftalmoparezie. Epizody okresowego osłabienia nie mogą być wywołane przez ćwiczenia, odpoczynek, ładowanie potasu lub żywności, jak w porażeniu okresowym. U starszych pacjentów, CMS związany z SCN4A może objawiać się wyłącznie jako łatwa męczliwość. U 20-letniej normokaliemicznej kobiety, CMS związany z SCN4A przejawiał się jako nagłe ataki porażenia oddechowego i porażenia pręcikowego od urodzenia, trwające 3-30 minut i powtarzające się jeden do trzech razy w miesiącu, opóźniony rozwój ruchowy, łatwa męczliwość, ptoza, oftalmopareza, a później jako utrzymujące się osłabienie twarzy, tułowia lub kończyn. Niektórzy pacjenci prezentują dysmorfię, taką jak wysoko wysklepione podniebienie, deformacja przywiedzenia kolan lub kostek, zwiększona lordoza lędźwiowa. Niektórzy pacjenci są opóźnieni umysłowo z atrofią mózgu w badaniu MRI. RNS może być normalny, ale wyższa częstotliwość bodźców może wywołać odpowiedź dekrementalną. AchEI są tylko marginalnie skuteczne. Acetazolamid w połączeniu z potasem był nieskuteczny.

RAPSN

RAPSN koduje rapsynę, postsynaptyczne białko błonowe, które zakotwicza nikotynowy AchR do płytki motorycznej, a także wiąże się z β-dystroglikanem. Rapsyn jest niezbędny do grupowania AchR w błonie postsynaptycznej i wymagany do fosforylacji CHRNB1. Mutacje RAPSN są częstą przyczyną postsynaptycznego CMS. Najczęstszą mutacją RAPSN jest N88G, ale mogą również wystąpić mutacje heteroalleliczne inne niż N88K. Sporadycznie mutacje w RAPSN stają się patogenne tylko w przypadku jednoczesnej obecności mutacji w genie AK9. Klinicznie pacjenci prezentują się z fluktuującą ptozą, czasami objawami bulbarowymi, osłabieniem mięśni szyi i łagodnym osłabieniem mięśni proksymalnych kończyn. Infekcje mogą poprzedzać zaostrzenie objawów klinicznych. U pojedynczych pacjentów może wystąpić znaczna hiperlordoza. Zazwyczaj odpowiedź na AchEI jest korzystna, ale może być poprawiona przez dodanie 3,4 DAP. Fluoksetyna może pogorszyć odpowiedź dekrementalną u pojedynczych pacjentów. U niektórych pacjentów znieczulenie ogólne może nasilić osłabienie mięśni. Ogólny przebieg jest stabilny z przerywanymi pogorszeniami .

PLEC1

PLEC1 koduje plektynę, która wiąże krzyżowo filamenty pośrednie z ich celami w różnych tkankach. Gen ten ulega wszechobecnej ekspresji, ale przejawia się głównie w skórze, przewodzie pokarmowym i NMJ. Pierwszy pacjent z CMS spowodowanym mutacją PLEC1 miał dystrofię mięśniową o wczesnym początku i późne objawy zespołu miastenicznego (Tabela 1). RNS wywołał wyraźną odpowiedź dekrementalną. AchEI (pirydostygmina) spowodowała znaczną poprawę objawów mięśniowych. Drugi pacjent z epidermiolysis bullosa i CMS był nosicielem nie tylko mutacji PLEC1, ale także homozygotycznej mutacji CHRNE, dlatego trudno było określić, w jakim stopniu mutacja PLEC1 przyczyniła się do fenotypu CMS. U trzeciego afroamerykańskiego pacjenta z epidermiolysis bullosa (EDB) w wieku 39 lat wystąpiły objawy miasteniczne. RNS spowodował zmniejszenie odpowiedzi już w wieku 15 lat. Histologicznie NMJs wykazały zniszczenie fałdów łącznotkankowych i remodeling. Pacjent zmarł bez ruchu w wieku 42 lat.

SLC25A1

SLC25A1 koduje mitochondrialny transporter cytrynianu przez wewnętrzną błonę mitochondrialną i uważa się, że jest kluczowym graczem w biosyntezie kwasów tłuszczowych i steroli, w integralności chromosomów i w regulacji autofagii. Mutacje typu missense w genie SLC25A1 powodują nieprawidłową funkcję transportera, kwasicę hydroksylo-glutarową i CMS. Dotychczas opisano przypadki CMS spowodowane mutacją SLC25A1 u 3 rodzeństwa angielskiego. Dwóch z nich prezentowało łatwą męczliwość i stałe osłabienie od wczesnego niemowlęctwa. Jeden z nich miał umiarkowaną niepełnosprawność intelektualną. U drugiego wystąpiły obsesyjne tendencje konwulsyjne i pes cavus. Trzeci pacjent miał cięższy fenotyp ze słabym ssaniem, hipotonią, bezdechami, zanikiem nerwu wzrokowego, opóźnieniem psychoruchowym, dysfunkcją mięśni gałkoruchowych, padaczką, agenezją ciała modzelowatego, niedosłuchem i podwyższonym poziomem kwasów organicznych w moczu. RNS był prawidłowy, ale SF-EMG ujawniło zwiększony jitter. Tylko jeden z trzech pacjentów zareagował korzystnie na 3,4-DAP. Pirydostygmina była nieskuteczna w jednym przypadku.

Zaburzenia glikozylacji

CMS może być spowodowane nie tylko mutacjami w genach zaangażowanych w strukturę i funkcję motorycznej płytki końcowej, ale także w genach zaangażowanych w glikozylację białek, lipidów lub aglikonów. Szczególnie glikozylacja AchR jest upośledzona w CMS z powodu defektu glikozylacji. Glikozylacja jest niezbędna do prawidłowego funkcjonowania NMJ i odbywa się w retikulum endoplazmatycznym (ER). Obecnie znane są mutacje w pięciu genach, które są zaangażowane w glikozylację białek i mogą być związane z CMS. Geny te obejmują ALG2, ALG14, DPAGT1, GFPT1 i GMPPB. Mimo że ulegają one wszechobecnej ekspresji, dominują w NMJ. Ze względu na wyniki badań klinicznych i histologicznych ukuto termin „zespół miasteniczny kończyn z agregatami cewkowymi”.

GFPT1

GFPT1 koduje transaminazę glutaminowo-fruktozowo-6-fosforanową-1, która jest kluczowym enzymem ograniczającym tempo, kontrolującym przepływ glukozy do szlaku biosyntezy heksozaminy, dostarczającej budulca do glikozylacji białek i lipidów. GFPT1 ulega wszechobecnej ekspresji, ale nie jest jasne, dlaczego mutacje w tym genie powodują objawy ograniczone do NMJ. Mutacje w GFPT1 mogą prowadzić do nieuprawnionego wiązania mikro-RNA, co skutkuje zmniejszoną ekspresją białka. Klinicznie pacjenci objawiają się wczesnym wystąpieniem wyraźnego osłabienia podobnego do LGMD, łatwą męczliwością i minimalnymi objawami czaszkowo-barkowymi. MRI mięśni może ujawnić hiperintensywności T1 . Utrzymanie NMJ jest dramatycznie upośledzone z utratą postsynaptycznych fałdów łącznotkankowych i dowodami na procesy odnerwienia-odnawiania dotyczące trzech głównych elementów NMJ. Może wystąpić łagodne zmniejszenie rozmiaru terminala aksonalnego i uproszczenie fałdu postsynaptycznego. Większość pacjentów reaguje korzystnie na AchEI. U niektórych pacjentów korzystny efekt może być dramatyczny.

GMPPB

GMPPB koduje enzym katalityczny GMPPB, który przekształca mannozo-1-fosforan i GTP do GDP-mannozy. GDP-mannoza służy jako donor cukru. Ilość białka może być nieznacznie zmniejszona. Mutacje GMPPB objawiają się jako łagodna, późna postać CMS. Podobnie jak w przypadku innych defektów glikozylacji, mięśnie oczu i twarzy są w dużej mierze oszczędzone, a mięśnie kończyn są w przeważającej mierze dotknięte. Osłabienie mięśni może być zmienne i związane z mialgią i przerostem łydek. Kinaza kreatynowa (CK) jest często podwyższona. RNS może być degresywny, SF-EMG wskazuje na defekt transmisji, a EMG może być miogenne. Osłabienie mięśni u pacjentów niosących mutacje GMPPB jest nieproporcjonalnie duże w porównaniu z tylko łagodnymi nieprawidłowościami w EMG lub MRI mięśni. Przeciwnie, biopsja mięśni wykazuje wyraźne cechy dystrofii. W przeglądzie pięciu pacjentów niosących mutacje GMPPB, czterech miało cechy dystrofii z obniżonym znakowaniem dla alfa-dystroglikanu . MRI mięśni może wykazać zwyrodnienie tłuszczowe mięśni przywodzicieli uda i łydek, obrzęk mięśnia podeszwowego lub wybiórcze zajęcie łydek w pojedynczych przypadkach. Początek objawów klinicznych może być >70y wieku . Pacjenci zwykle odpowiadają korzystnie na AchRI sam lub w połączeniu z 3,4-DAP i / lub salbutamol .

ALG2

ALG2 koduje α-1,3-mannozylo-transferazę, która katalizuje wczesne etapy w szlaku glikozylacji związanej z asparaginą . Mutacje ALG2 powodują poważnie obniżoną ekspresję ALG2 w mięśniach. Fenotypowo, mutacje ALG2 objawiają się niemowlęcym początkiem proksymalnego osłabienia mięśni, hipotonią, opóźnionym rozwojem ruchowym i przykurczami. Niektórzy pacjenci mogą nigdy nie osiągnąć zdolności poruszania się, inni mogą rozwinąć objawy bulbarowe. Ciężkość i progresja objawów mięśniowych przypominających LGMD może być bardzo zróżnicowana nawet w obrębie jednej rodziny. RNS może mieć charakter degresywny. Biopsja mięśnia może ujawnić przewagę włókien mięśniowych typu I lub zwiększone zróżnicowanie wielkości włókien. Biopsja mięśnia może wykazać cechy miopatyczne, poszarpane czerwone włókna i podskórne nagromadzenie nieprawidłowo zbudowanych mitochondriów.

ALG14

ALG14 koduje białko, o którym sądzi się, że tworzy kompleks multi-glikozylo-transferazowy z ALG13 i DPAGT1 w celu katalizy pierwszego z dwóch zaangażowanych etapów glikozylacji białek związanej z asparaginą. Pod względem klinicznym można wyróżnić szybko postępującą postać o wczesnym początku i łagodną postać o późnym początku, o zmiennym obrazie klinicznym. Dwóch pierwszych pacjentów z mutacją ALG14 miało osłabienie mięśni w wieku dorosłym. Pacjenci z wczesnym początkiem choroby mogą prezentować nieco inny fenotyp w porównaniu do pacjentów z późnym początkiem choroby. W ostatnim badaniu 5 pacjentów z wczesnym początkiem choroby, wszyscy prezentowali ciężką hipotonię mięśniową, postępujący zanik mózgu i oporną na leczenie padaczkę. Trzech pacjentów miało wrodzone przykurcze. U 2 pacjentów RNS miała charakter degresywny. Leczenie AchEI prowadziło jedynie do przejściowej poprawy. Wszyscy pacjenci zmarli w ciągu pierwszego roku życia.

DPAGT1

DPAGT1 koduje istotny enzym rezydujący w ER, katalizujący pierwszy etap N-liniowej glikozylacji białek. DPAGT1 jest wymagany do wydajnej glikozylacji podjednostek AchR oraz do wydajnego eksportu AchR na powierzchnię komórki. W związku z tym liczba AchR jest zmniejszona. Klinicznie, pacjenci prezentują się z wyraźnym osłabieniem podobnym do LGMD i minimalnymi objawami czaszkowo-barkowymi. Izolowany niedobór PREPL może przebiegać z niedoborem hormonu wzrostu i cystynomoczem. Niektórzy pacjenci prezentują niepełnosprawność intelektualną i cechy autystyczne. Pojedynczy pacjenci mogą wykazywać ograniczoną abdukcję gałki ocznej i skurcze zginaczy długich palców. LF-RNS wywołuje typowy spadek. MRI mięśni może ujawnić T1-hiperintensywności . Biopsja mięśnia w zaawansowanym stadium wykazuje agregaty cewkowe, hipoplastyczne blaszki końcowe, dysproporcję typów włókien i degenerację organelli włókien mięśniowych prowadzącą do autofagocytozy. Zazwyczaj skuteczne są AchEI i 3,4-DAP. Neostygmina zmniejszyła spadek, ale pirydostygmina nie miała wpływu. 3,4DAP poprawił siłę pacjenta.

Heterogenność fenotypowa i warianty alleliczne

Istnieje kilka białek, w których te same mutacje mogą iść w parze z heterogennością fenotypową (warianty alleliczne) . Na przykład mutacje GMPPB mogą imitować LGMD lub wrodzoną dystrofię mięśniową w przypadkach, w których cechy dystroficzne są bardziej widoczne niż cechy CMS. U tych pacjentów NMJ może być morfologicznie normalny. Mutacje w GMPPB objawiają się nie tylko jako CMS, ale także jako dystroglikanopatia. Mutacje PLEC mogą powodować nie tylko CMS, ale także LGMD2Q, atrezję odźwiernika lub epidermiolysis bullosa. Mutacje w SLC25A7 powodują nie tylko CMS, ale również AD formy dystalnej neuropatii ruchowej. Mutacje w DPAGT1 również powodują wrodzony defekt glikozylacji I oraz LGMD. Dodatkowo istnieje wewnątrz- i międzyrodzinna heterogenność fenotypowa pomimo tego samego genotypu oraz możliwy efekt płciowy. Należy również wspomnieć, że miopatie pierwotne mogą przebiegać z chorobą wtórnie przeniesioną, która nie reprezentuje CMS, np. u pacjentów z miopatią wrodzoną spowodowaną mutacjami TPM2 lub u pacjentów z mutacjami KLHL40, BIN1, DNM2, MTM1, TPM3 lub RYR1. Co ważne, choroba wtórnie przenosząca się często korzystnie reaguje na AchEI.

Diagnostyka

Diagnozowanie CMS polega na dokładnym badaniu za pomocą wywiadu, badania klinicznego, badań krwi, badań elektrofizjologicznych, badań czynności płuc, polisomnografii, testu tensilonowego, ewentualnie biopsji mięśnia oraz potwierdzeniu heterocygoty lub wariantu patogennego biallelicznego w jednym z 32 genów CMS. CMS należy zasadniczo podejrzewać, jeśli 1. występuje łatwa męczliwość lub trwałe osłabienie, najczęściej mięśni oczu, twarzy, mięśni opuszkowych, osiowych, oddechowych lub kończyn, o początku od urodzenia do dzieciństwa; 2. wywiad rodzinny jest dodatni w kierunku klinicznych objawów CMS; 3. wywiad i badanie kliniczne sugerują myasthenia gravis, ale testy na obecność przeciwciał AchR-, MUSK- i LRP4 są ujemne; 4. LF-RNS wywołuje spadek > 10% lub jeśli SF-EMG wykazuje zwiększony jitter lub blokady; 5. objawy kliniczne reagują na AchEI; 6. brak poprawy po leczeniu immunosupresyjnym; 7. wywiad rodzinny sugeruje chorobę dziedziczoną AD/AR; 8. brak głównej patologii w biopsji mięśnia; oraz jeśli 9. obecny jest specyficzny zespół (np. zespół Escobara, zespół Piersona (choroby oczu i nefropatia)). Mieszając fenotyp i wiek wystąpienia, można wyróżnić trzy fenotypy, którymi są typ niemowlęcy, typ dziecięcy i typ LGMD.

Historia

W przypadku, gdy historia może być podjęta, pacjenci mogą zgłaszać łatwą męczliwość, zmienne lub stałe osłabienie mięśni ocznych, bulbar, twarzy, osiowych lub kończyn, podwójne widzenie, ptozę, dyzartrię, dysfagię, niedosłuch, opadanie głowy lub niewydolność oddechową. Pacjenci mogą również rozpoznawać dysmorfię, mogą zgłaszać ból neuropatyczny, napady drgawkowe, pterygię, przykurcze, hiperelastyczność stawów, nieprawidłową mowę, zaburzenia funkcji poznawczych, niewydolność oddechową lub deformacje szkieletowe.

Badanie kliniczne

Badanie neurologiczne może być prawidłowe lub nieprawidłowe.

Cechy mięśniowe

Nieprawidłowości mięśniowe obejmują ptozę, oftalmoparezę, osłabienie twarzy, osłabienie mięśniowe (dyzartria, dysfagia), osłabienie osiowe (opadanie głowy, kamptokormia), duszność, osłabienie kończyn, hipotonię lub zmniejszone odruchy ścięgniste. Rzadko u pacjentów może wystąpić zanik mięśni, szczególnie mięśni kończyn. Atrofia mięśni szkieletowych jest szczególnie opisywana w CMS związanym z MUSK .

Objawy niemięśniowe

Dysmorfizm twarzy

Istnieje szereg cech dysmorficznych, które występują w określonych podtypach CMS . Należą do nich: długa twarz (SYB1), hiperteloryzm (SYB1), wąska szczęka (RAPSN), siodełkowaty nos (SYB1) i wysoko wysklepione podniebienie (SCN4A). U saudyjskiej kobiety będącej nosicielką mutacji COLQ odnotowano mikrocefalię (Tabela 3) . Mikrocefalia była również zgłaszana w CMS związanym z MUNC13-1.

Nieprawidłowości kostne

Hyperlordoza lub hiperkifoza były zgłaszane u pacjentów będących nosicielami mutacji SCN4A , RAPSN , lub SYB1. Skolioza może występować w CMS związanym z CHRNE, ale także w CMS związanym z COLQ. Deformacje stóp obejmują pes cavus (stopa wydrążona), pes planus, lub palce młotkowate (CMS związane z SYT2 , SLC25A1). Stopy szpotawe występują w CMS związanym z RAPSN i CMS związanym z COLQ. W CMS związanym z SCN4A odnotowano deformację przywiedzenia kolan i kostek. W CMS związanym z PLEC1 odnotowano koślawość stóp. W CMS związanym z SYT2 może wystąpić nadwichnięcie stawów i dysplazja stawów biodrowych. W związku z wariantami VAMP1 i COL13A1 opisywano wiotkość stawów i kifoskoliozę.

Upośledzenie funkcji poznawczych/opóźnienie neurorozwojowe

Dysfunkcja poznawcza tylko rzadko jest przejawem fenotypu CMS. Łagodne lub ciężkie zaburzenia poznawcze odnotowano u pacjentów z mutacjami w genie SLC5A7, genie DPAGT1, genie SNAP25, genie COL13A1, genie MYO9A, genie MUNC13-1 oraz w CMS związanym z SCN4A. W badaniu przeprowadzonym na 6 rodzinach, połowa probantów będących nosicielami mutacji SLC25A7 miała łagodne zaburzenia poznawcze. Ostatnio wykazano, że mutacje w genie SLC18A3 objawiają się opóźnieniem neurorozwojowym z zanikiem mózgu. Mutacje w tym genie mogą być również związane z letalnością w okresie niemowlęcym. Łagodny zanik mózgu odnotowano w CMS związanym z SCN4A oraz w CMS związanym z ALG14.

Neuropatia

Mutacje w genach CMS, takie jak w SYT2, objawiają się nie tylko w mięśniach szkieletowych, ale także w nerwach obwodowych jako polineuropatia. Również mutacje SLC5A7 mogą manifestować się dystalną neuropatią.

Padaczka

Wśród pacjentów, u których zdiagnozowano CMS, jest wielu z padaczką. Padaczka była opisywana u pacjentów z CMS spowodowanym mutacjami SLC25A1, mutacjami MUNC13-1 lub mutacjami ALG14.

Inne

W CMS związanym z PLEC1 mogą występować pęcherze skórne skóry właściwej lub błony śluzowej. W CMS związanym z MUNC13-1 i SLC25A1 opisano agenezję ciała modzelowatego i utratę słuchu. U dwóch pacjentów z CMS związanym z COLQ wystąpiło porażenie strun głosowych. U pojedynczych pacjentów z CMS związanym z AchR może wystąpić pterygia. W CMS związanym z SLC18A3 odnotowano dysfunkcję skurczową. U kobiety z wariantem LAMA5 opisano krótkowzroczność i tiki twarzy .

Badania krwi

CK mogą być prawidłowe lub lekko podwyższone (maksymalnie 10-krotnie powyżej górnej granicy normy), z wyjątkiem CMS związanego z GMPPB. Przeciwciała przeciwko AchR, MUSK lub RLP4 są zwykle nieobecne, co jest jednym z kryteriów diagnostycznych CMS .

Ocena elektrofizjologiczna

Najważniejszymi badaniami elektrofizjologicznymi potwierdzającymi rozpoznanie CMS są LF-RNS i HF-RNS. LF-RNS zwykle wykazuje obniżenie, a tylko rzadko podwyższenie. Jeśli RNS jest prawidłowa w dwóch mięśniach kończyn, należy podjąć próbę RNS mięśni twarzy. HF-RNS zwykle wykazuje przyrost, a tylko rzadko spadek. U pacjentów będących nosicielami wariantów SCN4A, LF-RNS może być prawidłowa, ale może wykazywać odpowiedź degresywną przy wyższych szybkościach bodźców. Przedsynaptyczny CMS może być wykryty nie tylko po głębokim zmniejszeniu LF-RNS, ale także przez przedłużony okres wyczerpania po aktywacji (zmniejszenie transmisji nerwowo-mięśniowej na RNS po uprzednim intensywnym skurczu mięśnia). U pacjentów z CMS związanym z RAPSN, po HF-RNS następował spadek zamiast oczekiwanego wzrostu. Jeśli RNS jest prawidłowa, przed badaniem należy wykonać skurcze mięśni lub ćwiczenia. Zamiast dobrowolnych skurczów mięśni, stymulacja o częstotliwości 10 Hz przez 5-10 min przed LF-RNS może pomóc zdemaskować nieprawidłowy spadek lub przyrost. U pacjentów z mutacją SYT1 amplitudy CMAP mogą być początkowo niskie, ale mogą wyraźnie wzrastać po wymuszonym wysiłku, jak w zespole miastenicznym Lamberta-Eatona. Jeśli RNS jest nadal prawidłowy, ale nadal istnieje podejrzenie CMS, wskazane jest wykonanie EMG pojedynczych włókien, które może wykazać zwiększony jitter lub zwiększoną liczbę bloków pomimo prawidłowego RNS. Innym testem demaskującym defekt NMJ jest zastosowanie pojedynczego bodźca, po którym może nastąpić spontanicznie drugi (podwójna odpowiedź). Zjawisko podwójnej odpowiedzi jest typowo obserwowane w CMS związanym z COLQ oraz w SCCMS. U niektórych pacjentów igłowe EMG może mieć charakter miopatyczny. W przeciwieństwie do pacjentów z porażeniem okresowym, miotonia może być nieobecna w EMG w CMS związanym z SCN4A .

Funkcja płuc, polisomnografia

Badania niezbędne do oceny funkcji układu oddechowego i identyfikacji pacjentów z nocną hipowentylacją obejmują testy funkcji płuc, analizę gazów we krwi tętniczej i polisomnografię. Badanie polisomnograficzne jest ważne dla wykrycia zaburzeń snu spowodowanych nocnym bezdechem/hipnopnoe, ostatnio opisywanych w CMS związanym z COLQ i RAPSN. Objawy wskazujące na nocną hipowentylację obejmują bóle głowy w ciągu dnia, niespokojny sen, zaburzenia koncentracji, chrapanie, nawracające infekcje dróg oddechowych lub utratę masy ciała. Możliwość zastosowania testów czynności płuc jest ograniczona do współpracujących pacjentów. Pacjenci niewspółpracujący mogą być badani jedynie za pomocą analizy gazów we krwi i polisomnografii.

Test tensilonowy

Chociaż test z edrofonium jest często proponowany, niewiele jest doniesień na temat jego szczegółów u pacjentów z ZZSK. Ogólnie rzecz biorąc, test powinien być przeprowadzany tylko na oddziale intensywnej terapii (OIT). Początkowo należy zastosować 2 mg, a następnie kolejne 2-5 mg u chorych o masie ciała > 30 kg. U noworodków i niemowląt dawka może być mniejsza. Najsilniejsze działanie zostanie osiągnięte po 30s. Przed wykonaniem testu ważne jest określenie punktu końcowego, np. ptoza, niedowład okularowy, osłabienie mięśni kończyn. Alternatywnie do edrofonium można zastosować doustnie pirydostygminę. Niektórzy pacjenci z mutacjami CHRNE mogą wykazywać uderzającą odpowiedź na test okładu z lodu .

Biopsja mięśnia

Biopsja mięśnia jest prawidłowa w większości przypadków. Jednakże, w zaburzeniach glikozylacji spowodowanych mutacjami w genie GFPT1 można znaleźć agregaty cewkowe z synaptopatią i dramatyczną utratą postsynaptycznych fałdów funkcjonalnych oraz dowody procesów zwyrodnieniowych/reinerwacyjnych dotyczących trzech głównych elementów NMJ. U pacjentów będących nosicielami mutacji MUSK odnotowano zwiększoną zmienność wielkości włókien. Pacjenci z CMS związanym z COLQ- lub GMPPB mogą wykazywać cechy dystrofii w biopsji mięśni. Pacjenci z CMS związanym z COLQ- i ALG2 mogą wykazywać przewagę włókien typu I.

Badania genetyczne

Najważniejszymi badaniami w diagnostyce CMS są badania genetyczne. Można zastosować różne podejścia do badań genetycznych, w tym badanie pojedynczego genu, badanie panelu wielu genów lub kompleksowe badania genetyczne (WES, sekwencjonowanie całego genomu (WGS)). Badanie pojedynczego genu jest wskazane, jeśli pojedynczy gen odpowiada za dużą część fenotypu lub jeśli fenotyp i pochodzenie sugerują, że mutacja w danym genie jest najbardziej prawdopodobna. W pierwszej kolejności przeprowadza się sekwencjonowanie interesującego genu, a następnie analizę delecji/duplikacji ukierunkowaną na dany gen. Szczególne cechy fenotypowe (bezdech, brak odpowiedzi na AchEI, podwójna odpowiedź, przyrost na RNS, dysmorfia, deformacje stóp, neuropatia, padaczka, przykurcze, cechy AD/AR lub pochodzenie etniczne (Maghreb, Romowie, Hiszpania/Portugalia, Europa Środkowa/Zachodnia) mogą naprowadzić klinicystę na podejrzenie konkretnego podtypu CMS. Na przykład, przekazywanie AD wskazuje na podtypy SYT1-, SLC5A7-, SNAP25- i SCCMS, zwykle występujące po okresie dojrzewania z łagodnym fenotypem. Tylko rzadkie przypadki występują we wczesnym okresie życia i stają się poważnie niepełnosprawne w pierwszej dekadzie. Przeciwnie, FCCMS zwykle występuje we wczesnym dzieciństwie z fenotypem niemowlęcym.

Dzięki fenotypowej heterogenności, jednakże, panele wielogenowe pojawiają się jako narzędzie diagnostyczne pierwszego rzutu. Jeśli seryjne testy pojedynczego genu lub panele wielogenowe nie pozwolą na ustalenie rozpoznania, należy rozważyć WES.

Diagnozy różnicowe

Diagnozy różnicowe, które należy wykluczyć przed rozpoznaniem CMS u dorosłych, obejmują miastenię gravis, chorobę neuronu ruchowego, w tym chorobę Kennedy’ego, dystrofię mięśniową obręczy kończynowej, dystrofię mięśniową twarzowo-łopatkowo-miedniczną, zaburzenia mitochondrialne i neuropatie dziedziczne (tab. 4). Myasthenia gravis zazwyczaj pojawia się w wieku dorosłym, jednak w przypadku młodych, serologicznie ujemnych pacjentów różnicowanie z CMS może być trudne. Do rozpoznań różnicowych, które należy wykluczyć przed rozpoznaniem CMS u niemowląt i dzieci, należą: przemijająca miastenia noworodkowa, rdzeniowy zanik mięśni, wrodzona dystrofia mięśniowa, wrodzona dystrofia miotoniczna-1, zaburzenia mitochondrialne o wczesnym początku, wrodzona miopatia, zmiany w pniu mózgu, zespół Moebiusa i zatrucie jadem kiełbasianym (tab. 4). Fenotypy kliniczne CMS w znacznym stopniu pokrywają się w swoich prezentacjach klinicznych z zaburzeniami mitochondrialnymi, co prowadzi do wyzwań w ustalaniu prawidłowej diagnozy

Terapia

Terapia CMS nie jest wystandaryzowana ze względu na małą liczbę pacjentów, a co za tym idzie brak wystarczająco mocnych badań dotyczących leczenia. Dodatkowo, heterogenność genotypowa i fenotypowa utrudnia rekrutację jednorodnych grup wymaganych w badaniach nad leczeniem. Ze względu na rzadkość występowania CMS, badania terapeutyczne będą spełniały wymogi odpowiednio zaprojektowanego badania nad leczeniem tylko w przypadku zastosowania międzynarodowego, wieloośrodkowego projektu. Ogólnie, leczenie może być sklasyfikowane jako objawowe lub przyczynowe, inwazyjne lub nieinwazyjne, lub jako ustalone lub eksperymentalne. Ponieważ nie jest dostępne żadne przyczynowe leczenie CMS, pacjentom tym można zaoferować jedynie środki objawowe. Wśród nieinwazyjnych środków objawowych można wyróżnić leczenie farmakologiczne i nielekowe. Wadą większości doniesień jest to, że dawki stosowanych środków, rodzaj kombinacji i czas trwania terapii lekowej często nie są podawane lub są niewystarczające. Mało jest również doniesień na temat działań niepożądanych różnych stosowanych środków.

Nieinwazyjne leczenie objawowe

Leki

Dostępnych jest kilka leków, które stosuje się u chorych na ZZSK, ale ponieważ niektóre z nich mogą wykazywać poważne działania niepożądane, leki te należy stosować ostrożnie, dopóki nie ma jednoznacznych dowodów, że dany chory odnosi korzyści z zastosowania takich związków. Tylko w nagłych przypadkach u podejrzanego o CMS można próbować stosować leki bez wcześniejszego genetycznego potwierdzenia rozpoznania.

Inhibitory AchE

AchEI są lekami najczęściej podawanymi chorym na CMS (tab. 5), ale mogą nie być skuteczne u każdego z nich (tab. 5) . AchEI mogą nawet pogarszać objawy kliniczne w niektórych podtypach CMS, np. w CMS związanym z COLQ-, LAMB2-, DOK7-, MUSK- lub LRP4. W przypadku infekcji może być zalecane profilaktyczne stosowanie AchEI. Profilaktyczne stosowanie AchEI wraz z antybiotykami może zapobiec wystąpieniu epizodycznych bezdechów i niewydolności oddechowej.

4-Diaminopirydyna

Najczęściej stosowanym lekiem alternatywnym do AchEI lub najczęściej podawanym w połączeniu z AchEI jest 3,4-DAP. 3,4-DAP zwiększa ilość acetylocholiny uwalnianej do szczeliny synaptycznej. Dodatkowo wydłuża presynaptyczny potencjał czynnościowy. 3,4-DAP jest skuteczny nie tylko w przedsynaptycznym, ale również w postsynaptycznym CMS. 3,4-DAP może mieć jedynie łagodne korzystne działanie w CMS związanym z COLQ lub LAMB2 (tab. 5). 3,4-DAP może być nieskuteczny w CMS związanym z CHRNE- lub MUSK (tabela 5). 3,4-DAP może być szkodliwy w FCCMS z powodu mutacji AR typu loss-of-function i w tych stanach należy go unikać.

Salbutamol

Salbutamol jest β2-mimetykiem, o którym donoszono, że jest korzystny w CMS związanych z SLC5A7-, COLQ-, CHRNE-, DOK7-, MUSK-, COL13A1- i GMPPB (tabela 5).

Albuterol

Albuterol jest lekiem rozszerzającym oskrzela i alternatywą dla efedryny oraz odgrywa korzystną rolę w CMS związanych z CHRNE- i MUSK (Tabela 5).

Efedryna

Efedryna jest alkaloidem z grupy fenylo-etyloamin, pochodzącym z rośliny efedra. Stosowana jest w medycynie jako środek sympatykomimetyczny, przy astmie, jako środek wykrztuśny, a w okulistyce jako uzupełnienie atropiny. Efedryna jest zwykle dobrze tolerowana. Wykazano jej skuteczność w CMS związanym z COLQ, LAMB2-, DOK7- i AGRN (tab. 5). U pacjenta z CMS związanym z COLQ, objawiającym się porażeniem strun głosowych, hipotonią, ptozą, niedowładem okularowym i niedowładem twarzy, efedryna była bardzo skuteczna. Efedryna była nieskuteczna w CMS związanym z MUSK .

Fluoksetyna

Doniesienia na temat działania fluoksetyny w CMS są sprzeczne. Podczas gdy korzystny efekt został odnotowany w CMS związanych z CHRNB1 i CHRNE (Tabela 5), fluoksetyna pogorszyła objawy kliniczne w CMS związanych z MYO9A i RAPSN. Fluoksetyna korzystnie wpływa na osłabienie mięśni u pacjentów z SCCMS.

Inne/eksperymentalne

Dostępne są tylko pojedyncze doniesienia na temat działania acetazolamidu, chinidyny i atrakurium. Ostatnio zonisamid okazał się korzystny w doświadczalnym CMS, co przypisuje się jego działaniu polegającemu na przerzutach nerwowych.

Leczenie niefarmakologiczne

Nieinwazyjne, niefarmakologiczne leczenie polega na fizjoterapii, logopedii i terapii zajęciowej. W celu zapewnienia mobilności mogą być stosowane ortezy, chodziki lub wózki inwalidzkie. Generalnie, pacjenci z ZZSK powinni unikać forsownych ćwiczeń lub infekcji, które mogą nasilić objawy choroby transmisyjnej. NIPPV w nocy lub przez cały dzień może wspomagać niewystarczające samodzielne oddychanie. U zwierząt wykazano, że oligonukleotydy antysensowe (AON) są korzystne w CMS związanym z CHRNA1 .

Środki inwazyjne

W przypadku dysfagii, niewydolności oddechowej lub zaburzeń odżywiania może być konieczne wszczepienie PEG. W przypadku niewydolności oddechowej bez możliwości zastosowania NIPPV wskazana może być intubacja i wentylacja mechaniczna. Ciężka, objawowa skolioza może wymagać chirurgicznej korekcji kręgosłupa. Deformacje stóp mogą wymagać korekcji chirurgicznej.

Ciąża a CMS

Donoszono, że ciąża może nasilać objawy kliniczne CMS. W badaniu 17 ciąż samic z 8 rodzin z CMS okazało się, że ciąża pogarsza objawy kliniczne CMS. W większości przypadków chore samice powróciły do stanu sprzed ciąży w ciągu 6 miesięcy po porodzie. Rokowanie u noworodków urodzonych przez kobiety z CMS jest dobre, z wyjątkiem kobiet z SCCMS. Aby zagwarantować dobry wynik ciąży, konieczna jest ścisła obserwacja neurologiczna.

Prognoza i wynik

Prospektywne badania wyników nie są dostępne, ale w kilku badaniach obserwacyjnych, opisach przypadków i doniesieniach o przypadkach, wynik został wspomniany. W badaniu 79 pacjentów z CMS, ci niosący mutację DOK7 mieli najgorsze wyniki. Spośród 8 pacjentów poruszających się na wózku inwalidzkim i wentylowanych, 6 było nosicielami wariantu DOK7. Ponieważ obraz kliniczny jest bardzo zróżnicowany, również wyniki i rokowanie mogą się znacznie różnić w zależności od typu CMS. Na wynik wpływa również ostre pogorszenie stanu zdrowia spowodowane infekcjami, gorączką lub stresem psychospołecznym.