Cyclooxygenase 1
1.1.1.2 COX Isoforms and Their Roles
COX-1 i COX-2 są blisko spokrewnione (mają >60% identyczności sekwencji) i katalizują tę samą reakcję – tworzenie prostaglandyn (PG) PGG2 i PGH2 z kwasu arachidonowego (Rys. 1.1). Kwas arachidonowy jest uwalniany z fosfolipidów błonowych przez fosfolipazę A2, która jest aktywowana przez różne bodźce (zapalne, fizyczne, chemiczne i mitogenne). PGG2 i PGH2 są cyklicznymi endoperoksydami, niestabilnymi produktami pośrednimi, które są przekształcane przez tkankowo (względnie) specyficzne enzymy do PG (PGE2, PGF2α, PGD2 i PGI2) oraz do tromboksanu A2 (TxA2), nazywanych zbiorczo prostanoidami (FitzGerald i Patrono, 2001; Smyth i in., 2011). Specyficzność tkankową ilustrują przykłady TxA2, który jest dominującym produktem COX-1 w płytkach krwi, oraz PGE2, który jest dominującym produktem COX-2 w makrofagach (Smyth i in., 2011).
Rysunek 1.1. Biosynteza i główne aktywności biologiczne mediatorów prostanoidowych oraz miejsce działania NLPZ (Brune i Patrignani, 2015; FitzGerald i Patrono, 2001; Rang et al., 2015a; Smyth et al., 2011).
Skróty: COX, cyklooksygenaza; GI, gastrointestinal; tNSAIDs tradycyjne niesteroidowe leki przeciwzapalne; PG, prostaglandyny; TxA2, tromboksan A2.
Ekspresja COX-1 i COX-2 oraz ich role w organizmie są w większości odmienne (Grosser i in., 2011; Rang et al., 2015b; Smyth et al., 2009).
COX-1 jest w przeważającej mierze konstytutywnym enzymem szeroko wyrażanym w większości tkanek, w tym w błonie śluzowej przewodu pokarmowego (GI), płytkach krwi, śródbłonku, nerkach i macicy (Frölich, 1997; Jouzeau et al., 1997; Smyth et al., 2011). Pełni ona rolę „porządkową”, gdyż jest głównie zaangażowana w homeostazę tkanek. W błonie śluzowej żołądka COX-1 odpowiada za syntezę PGE2 i PGI2, które wywierają cytoprotekcyjny wpływ na kilka aspektów funkcjonowania żołądka, takich jak zwiększenie wydzielania wodorowęglanów i śluzu, zmniejszenie wydzielania kwasu żołądkowego i pepsyny oraz utrzymanie odpowiedniego przepływu krwi do błony śluzowej. Sprzyjają również wydzielaniu ochronnego śluzu w dwunastnicy (Cryer, 2001; Grosser i wsp., 2011; Rang i wsp., 2015d; Smyth i wsp., 2011). Zahamowanie wytwarzania PGs w przewodzie pokarmowym jest uważane za przyczynę najczęstszych i potencjalnie najgroźniejszych działań niepożądanych tNSAIDs – owrzodzenia żołądka/dwunastnicy i krwawienia (Cryer, 2001) (punkt 1.1.4.1).
W płytkach krwi COX-1 jest niezbędna do syntezy TxA2, która stymuluje agregację płytek i skurcz naczyń, a tym samym wywiera działanie hemostatyczne/trombogenne. Farmakologiczne hamowanie syntezy TxA2 prowadzi do zahamowania agregacji płytek krwi. Jest to mechanizm odpowiedzialny za ochronne działanie aspiryny wobec zakrzepicy tętniczej, w której dominującym procesem jest agregacja płytek krwi. W śródbłonku aktywacja COX-1 prowadzi do produkcji prostacykliny (PGI2), która hamuje agregację płytek krwi i działa rozszerzająco na naczynia krwionośne. Oba te efekty przyczyniają się do jej działania przeciwzakrzepowego (Frölich, 1997; Rang et al., 2015a; Smyth et al., 2011). W nerce PGE2 i PGI2 wpływają na kilka funkcji, w tym całkowity nerkowy przepływ krwi, dystrybucję nerkowego przepływu krwi, reabsorpcję Na+ i wody oraz uwalnianie reniny. Obecnie wiadomo, że zarówno COX-1, jak i COX-2 biorą udział w regulacji funkcji nerek (Frölich, 1997; Rang i wsp., 2015c; Smyth i wsp., 2009, 2011). Zahamowanie COXs w nerkach wiąże się ze zwiększonym ryzykiem obrzęków obwodowych i retencji sodu. W macicy COX-1 produkuje PGF2α, PGE2 i PGI2, które odgrywają rolę w menstruacji i inicjacji porodu, ale udział COX-2 jest również implikowany (Frölich, 1997; Rang i in., 2015c; Smyth i in, 2011).
COX-2 jest enzymem w przeważającej mierze indukowalnym, uważanym za odpowiedzialny głównie za produkcję prostanoidów w zapaleniu (FitzGerald i Patrono, 2001; Hawkey, 1999; Rang i in., 2015b). Chociaż COX-2 odgrywa główną rolę, COX-1 również bierze udział w początkowej fazie zapalenia (Grosser i wsp., 2011; McAdam i wsp., 2000).
Jednym z głównych bodźców do indukcji COX-2 są cytokiny (takie jak interleukina-1, IL-1 i czynnik martwicy nowotworów-α, TNF-α) (Rang i wsp., 2015b; Smyth i wsp., 2009, 2011). Stan zapalny, który jest normalną odpowiedzią na każdy uraz tkanki, może zostać wyolbrzymiony lub utrzymywać się bez wyraźnych korzyści, stając się przyczyną powszechnie uciążliwych objawów wielu chorób – bólu i obrzęków. PGE2 i PGI2 są podstawowymi PG pośredniczącymi w zapaleniu. Zwiększają one lokalny przepływ krwi i przepuszczalność naczyń, powodując obrzęk, a także obniżają próg stymulacji nocyceptorów, powodując ich uwrażliwienie (zjawisko zwane sensytyzacją obwodową), co objawia się zwiększoną wrażliwością na bodźce bólowe (hiperalgezją) (Pulichino i in., 2006). Tak więc hamowanie syntezy PG przez NLPZ jest odpowiedzialne za ich działanie przeciwzapalne (przeciwobrzękowe) i przeciwbólowe. Należy zaznaczyć, że istnieje również ośrodkowy komponent działania przeciwbólowego NLPZ, związany z hamowaniem syntezy PGs (głównie PGE2 produkowanych przez COX-1 i COX-2), które ułatwiają przekazywanie impulsów bólowych w rdzeniu kręgowym (sensytyzacja ośrodkowa) (Grosser i wsp., 2011; Vanegas i Schaible, 2001).
COX-2 bierze również udział w genezie gorączki. W stanach takich jak infekcja czy nowotwór złośliwy cytokiny (np. IL-1, IL-6) i interferony działają jak endogenne pirogeny indukujące COX-2 w okolicy przedwzgórza (Engblom i wsp., 2003). Uwolniona PGE2 działa na podwzgórze i przestawia ośrodek termoregulacji na wyższy punkt, powodując podwyższenie temperatury ciała. NLPZ hamują tę odpowiedź poprzez zmniejszenie syntezy PGE2 (Grosser i in., 2011).
Łącznie COX-1 i COX-2 przyczyniają się do wytwarzania prostanoidów biorących udział w funkcjach homeostatycznych i zapalnych, ale względny udział tych izoenzymów jest różny: COX-1 jest bardziej zaangażowany w homeostazę, a COX-2 w zapalenie.
.