Dlaczego warto badać mejozę?
Dlaczego powinniśmy badać mejozę w jajach ssaków?
Zrozumienie podstawowych mechanizmów segregacji chromosomów podczas mejozy ma ogromne znaczenie kliniczne w leczeniu ludzkiej niepłodności i zaburzeń wrodzonych. Błędy w segregacji chromosomów podczas mejozy bardzo często powodują aneuploidię w jajach, chromosomalną nieprawidłowość, gdzie zbyt wiele lub zbyt mało chromosomów jest obecnych w jaju.
Częstość występowania aneuploidii w ludzkich embrionach jest zdumiewająco wysoka, pojawiając się w co najmniej 5% ciąż (1). Co ważne, ponieważ większość chromosomalnie nieprawidłowych ludzkich embrionów umiera przed urodzeniem, aneuploidia jest najczęstszą przyczyną niepowodzenia ciąży. Podkreślając ten fakt, tylko ~0,3% żywych urodzeń jest aneuploidalnych (2), podczas gdy częstość występowania aneuploidii znacznie wzrasta do prawie 4% w martwych urodzeniach (śmierć zarodka, która nastąpiła po 20 tygodniu ciąży) (2). Statystyka ta wzrasta jeszcze bardziej w przypadku poronień samoistnych, gdzie ~35% zarodków jest aneuploidalnych (2). Częstą formą aneuploidii jest trisomia, gdzie trzy kopie danego chromosomu są obecne zamiast dwóch. W poronieniach samoistnych trisomie chromosomów 16, 21 i 22 stanowią prawie ~50% wszystkich trisomii (1).
Aneuploidia w embrionach nie zawsze prowadzi do niepowodzenia ciąży, a niektóre nieprawidłowości chromosomalne są zgodne z życiem. Jednak większość z nich często prowadzi do wyniszczających zaburzeń rozwojowych. Najczęstszymi formami aneuploidii zgodnych z życiem są trisomie chromosomu 21 i chromosomów płciowych. W szczególności trisomia 21 powoduje zaburzenie rozwojowe znane jako zespół Downa, które dotyka około 1 na 1 000 żywych urodzeń na całym świecie.
Co ważne, za aneuploidię w ludzkich embrionach odpowiedzialne są głównie nieprawidłowe chromosomalnie jaja, a nie plemniki. Badania kariotypowe i hybrydyzacja fluorescencyjna (FISH) szacują, że 1-4% plemników jest aneuploidalnych (3-5). Dla kontrastu, badania te i ostatnie analizy cytogenetyczne wykazały, że 10-70% ludzkich jaj jest chromosomalnie nieprawidłowych (6-11). Jedna z głównych różnic w sposobie, w jaki jaja i plemniki przechodzą mejozę, może wyjaśniać, dlaczego jaja, a nie plemniki, są bardziej podatne na wysokie wskaźniki aneuploidii. Podczas spermatogenezy plemniki przechodzą mejozę bez opóźnień. Jednakże podczas oogenezy, oocyty są zazwyczaj zatrzymywane w profazie mejozy I na wiele lat, zanim dojdzie do segregacji chromosomów homologicznych. Powszechnie uważa się, że to przedłużone zatrzymanie w mejozie przyczynia się do częstego występowania błędów w segregacji chromosomów w oocytach. Rzeczywiście, dokładność segregacji chromosomów podczas mejozy zmniejsza się jeszcze bardziej wraz z rosnącym wiekiem matki, zjawisko to jest często określane jako „efekt wieku matki”. Od czasu wczesnego odkrycia, że częstość występowania zespołu Downa wzrasta wraz z wiekiem matki (12), kilka badań wykazało podobną korelację dla większości innych trisomii.
Pomimo klinicznych implikacji błędnej mejozy, nadal wiemy bardzo niewiele o mechanizmach, które zapewniają dokładną segregację chromosomów w oocytach. Chociaż ostatnie postępy w technologiach obrazowania na żywo i cytogenetyce pozwoliły nam na badanie mejozy z niespotykanymi dotąd szczegółami, potrzeba znacznie więcej, jeśli mamy interweniować klinicznie w przypadku śmierci ludzkich zarodków, niepłodności i wrodzonych zaburzeń wrodzonych, które wynikają z aneuploidii. W laboratorium łączymy zaawansowaną mikroskopię z molekularną biologią komórki i technikami biochemicznymi w celu zbadania zawiłych mechanizmów mejotycznej segregacji chromosomów w oocytach ssaków.
- T. Hassold, P. Hunt, To err (meiotically) is human: the genesis of human aneuploidy. Nat Rev Genet 2, 280-291 (2001).
- T. Hassold et al., Human aneuploidy: incidence, origin, and etiology (Ludzka aneuploidia: częstość występowania, pochodzenie i etiologia). Environ Mol Mutagen 28, 167-175 (1996).
- R. H. Martin, A. Rademaker, The frequency of aneuploidy among individual chromosomes in 6,821 human spermy chromosome complements. Cytogenet Cell Genet 53, 103-107 (1990).
- R. H. Martin, E. Ko, A. Rademaker, Distribution of aneuploidy in human gametes: comparison between human sperm and oocytes. Am J Med Genet 39, 321-331 (1991).
- C. Templado, F. Vidal, A. Estop, Aneuploidia in human spermatozoa. Cytogenet Genome Res 133, 91-99 (2011).
- F. Pellestor, B. Andreo, T. Anahory, S. Hamamah, The occurrence of aneuploidy in human: lessons from the cytogenetic studies of human oocytes. Eur J Med Genet 49, 103-116 (2006).
- F. Pacchierotti, I. D. Adler, U. Eichenlaub-Ritter, J. B. Mailhes, Gender effects on the incidence of aneuploidy in mammalian germ cells. Environ Res 104, 46-69 (2007).
- E. Fragouli et al., The cytogenetics of polar bodies: insights into female meiosis and the diagnosis of aneuploidy. Mol Hum Reprod 17, 286-295 (2011).
- A. S. Gabriel et al., Array comparative genomic hybridisation on first polar bodies suggests that non-disjunction is not the predominant mechanism leading to aneuploidy in humans. J Med Genet 48, 433-437 (2011).
- J. Geraedts i wsp., Polar body array CGH for prediction of the status of the corresponding oocyte. Part I: clinical results. Hum Reprod 26, 3173-3180 (2011).
- A. Obradors et al., Whole-chromosome aneuploidy analysis in human oocytes: focus on comparative genomic hybridization. Cytogenet Genome Res 133, 119-126 (2011).
- L. S. Penrose, względne skutki ojcowskiego i matczynego wieku w mongolizm. 1933. J Genet 88, 9-14 (2009).
.