Extensive Darier Disease Successfully Treated with Doxycycline Monotherapy

admin 0 Comments Articles

Extensive Darier Disease Successfully Treated with Doxycycline Monotherapy

Abstract

Darier disease (DD) is a rare dominantly inherited genodermatosis characterised by loss of intercellular adhesion (acantholysis) and abnormal keratinization. DD jest często trudna do leczenia. W leczeniu DD stosowano wiele różnych metod leczenia, jednak ich skuteczność była ograniczona. Ogólnoustrojowe retinoidy są uważane za leki z wyboru w leczeniu DD. Ich stosowanie jest jednak ograniczone przez potencjalnie szkodliwe działania niepożądane. Biorąc pod uwagę niedawno zgłoszoną skuteczność doksycykliny w leczeniu choroby Haileya-Haileya, dziedzicznej akantolitycznej choroby skóry patogenetycznie podobnej do DD, opisujemy przypadek pacjenta z rozległym DD, który wykazał dramatyczną odpowiedź na doustną monoterapię doksycykliną.

© 2015 The Author(s). Published by S. Karger AG, Basel

Wprowadzenie

Choroba Dariera (DD) jest rzadką, autosomalnie dominującą, dziedziczoną dermatozą akantolityczną spowodowaną mutacją w genie ATP2A2 na chromosomie 12 . DD zwykle ma przebieg przewlekły z zaostrzeniami i remisjami. Rozpoznanie DD sugerują kliniczne cechy uporczywej erupcji tłustych, hiperkeratotycznych grudek i blaszek, zwykle występujących na obszarach łojotokowych, jak również charakterystyczne nieprawidłowości paznokci. Choroba może dotyczyć również błon śluzowych. Leczenie DD może stanowić wyzwanie i często jest trudne i niesatysfakcjonujące. W leczeniu DD stosowano wiele metod leczenia, takich jak miejscowe kortykosteroidy, miejscowe retinoidy, miejscowy 5-fluorouracil, 3% żel diklofenak sodowy, dermabrazja i laseroterapia, jednak z ograniczonym powodzeniem. Ogólnoustrojowe retinoidy, w tym acitretin, izotretinoin i alitretinoin, są najskuteczniejszą metodą leczenia DD. Ich stosowanie jest jednak ograniczone przez potencjalnie szkodliwe działania niepożądane. Biorąc pod uwagę niedawne doniesienia o skuteczności doksycykliny w leczeniu choroby Haileya-Haileya, dziedzicznej akantolitycznej choroby skóry patogenetycznie podobnej do DD, opisujemy przypadek pacjenta z rozległym DD, u którego zaobserwowano dramatyczną odpowiedź na doustną monoterapię doksycykliną.

Raport z przypadku

77-letni pacjent z 57-letnim wywiadem w kierunku DD został skierowany do naszego oddziału z powodu ciężkiego zaostrzenia DD, które nie reagowało na konwencjonalne leczenie miejscowe, w tym emolienty, miejscowe kortykosteroidy i miejscową maść mupirocynową. Ojciec i syn pacjenta również chorowali na DD. W badaniu fizykalnym stwierdzono hiperkeratotyczne grudki i blaszki w okolicy pach, pachwin, krocza i dolnej części pleców (ryc. 1). Obecne były klasyczne zmiany paznokciowe, obejmujące biało-czerwone podłużne prążki. Błona śluzowa nie była zmieniona. Biopsja skóry ze zmiany w dolnej części pleców wykazała charakterystyczne wyniki histopatologiczne zgodne z rozpoznaniem DD (ryc. 2). Rozpoczęto leczenie doustną doksycykliną (100 mg/dobę). Pacjentkę poinstruowano, aby w leczeniu miejscowym stosowała wyłącznie nijakie emolienty. Leczenie było dobrze tolerowane i nie powodowało działań niepożądanych. W ciągu 2 tygodni zmiany skórne uległy wyraźnej poprawie, a po 1 miesiącu nastąpiła całkowita remisja (ryc. 3). Pacjentka została utrzymana na terapii w połowie dawki (50 mg/dobę) i nie doświadczyła nawrotu choroby w ciągu 3 miesięcy obserwacji.

Dyskusja

DD jest spowodowana mutacjami w genie ATP2A2, który koduje sarkoplazmatyczną/endoplazmatyczną retikulum ATPazę wapniową 2 (SERCA2), która jest pompą wapniową. SERCA2 odgrywa kluczową rolę w homeostazie wapnia w komórce i aktywnie transportuje jony wapnia z cytozolu do światła retikulum endoplazmatycznego w celu utrzymania niskiego poziomu wapnia w cytoplazmie. Mechanizmy molekularne, za pomocą których specyficzne mutacje ATP2A2 zmieniają funkcję białka SERCA2 i powodują akantolizę (utratę przyczepności między komórkami) i dyskeratozę (przedwczesne i nieprawidłowe rogowacenie), histologiczne cechy DD, pozostają niejasne. W konsekwencji utraty transportu wapnia przez SERCA2, keratynocyty Dariera wykazują uszczuplone zasoby wapnia w retikulum endoplazmatycznym. Ponadto, wapń zewnątrzkomórkowy jest ważny dla różnicowania naskórka i spójności wewnątrznaskórkowej .

Doxycycline należy do rodziny tetracyklin. Oprócz potencjału antybiotykowego, tetracykliny i ich analogi wykazują właściwości przeciwzapalne poprzez hamowanie chemotaksji i wydzielania granulocytów. Wykazują również działanie antykolagenazowe poprzez hamowanie metaloproteinaz macierzy. Co ciekawe, wykazano, że metaloproteinaza macierzy 9 i jej inhibitor, tkankowy inhibitor metaloproteinazy 1, są zaangażowane w DD i chorobę Haileya-Haileya. Ponadto, tetracykliny posiadają silne właściwości chelatujące metale. Tetracykliny wiążą kationy metali dwuwartościowych i krążą w osoczu krwi głównie jako chelatory wapnia i magnezu. Ponadto, po chelatowaniu, tetracykliny mogą działać jak jonofory, które są zdolne do transportowania związanego wapnia i magnezu przez lipofilowe fazy, takie jak błony komórkowe, i dostarczania jonów do przedziałów wewnątrzkomórkowych. Po wbudowaniu wewnątrzkomórkowym, wapń może działać jako wtórny posłaniec i wpływać na szlaki, takie jak te zaangażowane w procesy wydzielnicze, aktywację lub hamowanie receptorów, podziały komórkowe i reakcje metaboliczne. Można postawić hipotezę, że te właściwości chelatujące mogą wpływać na uwalnianie wapnia z organelli magazynujących, takich jak siateczka sarkoplazmatyczna/endoplazmatyczna i oddziaływać na mechanizmy molekularne zaangażowane w zaburzenie homeostazy wapnia w keratynocytach Dariera, prowadząc do wystąpienia objawów klinicznych choroby.

Dzięki swoim właściwościom nieantybiotykowym i korzystnemu profilowi bezpieczeństwa w porównaniu z doustnymi retinoidami, doksycyklina może być interesującą opcją leczenia DD. Uzasadnione są dalsze badania w celu potwierdzenia tych wyników i oceny skuteczności doustnej doksycykliny w leczeniu DD.

Oświadczenie etyczne

Autorzy nie mają konfliktów etycznych do ujawnienia.

Oświadczenie o ujawnieniu

Autorzy nie mają konfliktów interesów do ujawnienia. Nie uzyskano wsparcia finansowego dla tej pracy.