Historia trypanosomiozy afrykańskiej
Wczesne czasy nowożytne
Wczesne czasy nowożytne, historia trypanosomiozy afrykańskiej u ludzi jest ściśle związana z handlem niewolnikami. Pierwsze relacje z choroby śpiącej pochodzi od lekarzy okrętowych i oficerów medycznych, którzy pracowali dla firm handlu niewolnikami. Ponieważ śpiączka powodowała coraz większe straty, armatorzy i handlarze niewolnikami naciskali na swoich lekarzy okrętowych, aby zbadali tę dziwną chorobę. W 1734 r. angielski chirurg morski John Aktins (1685-1757) opublikował pierwszy dokładny raport medyczny na temat afrykańskiej śpiączki. Jednakże, podczas gdy Aktins opisał tylko neurologiczne objawy późnego stadium śpiączki, angielski lekarz Thomas Winterbottom (1766-1859) opublikował w 1803 roku raport odnoszący się do charakterystycznego objawu obrzęku gruczołów chłonnych wzdłuż tylnej części szyi we wczesnym stadium choroby. Wspomniał również, że objaw ten był znany już dawno temu przez arabskich handlarzy niewolników, którzy powstrzymywali się od kupowania niewolników z tym objawem. Chociaż przez cały XIX wiek, raporty na temat śpiącej choroby wzrosła i ludzkiej trypanosomiasis afrykańskiej stała się dobrze rozpoznaną chorobą, nikt nie miał żadnego prawdziwego pojęcia o naturze choroby .
Odkrycie kompleksu tsetse fly-trypanosome
To szkocki misjonarz i odkrywca David Livingston (1813-1875), który pierwszy zasugerował, że nagana jest spowodowane przez ukąszenie much tsetse. W 1852 r. zgłosił on występowanie choroby w dolinach rzek Limpopo i Zambezi oraz na brzegach jezior Nyasa i Tanganika, od której wszystkie przewożone przez niego sztuki bydła umierały po ukąszeniu przez muchy tsetse. Musiało jednak upłynąć jeszcze 40-50 lat, zanim trypanosomy zostały zidentyfikowane jako czynniki wywołujące naganę i śpiączkę. W 1895 roku szkocki patolog i mikrobiolog David Bruce (1855-1931) (ryc. 2) odkrył T. brucei jako przyczynę trypanosomozy bydła (nagana bydlęca). Pierwszej jednoznacznej obserwacji trypanosomów w ludzkiej krwi dokonał brytyjski chirurg kolonialny Robert Michael Forde (1861-1948) w 1901 roku, badając kapitana statku parowego w Gambii. Początkowo sądził on, że znalezione organizmy to robaki, ale angielski lekarz Joseph Everett Dutton (1874-1905) zidentyfikował je jako trypanosomy kilka miesięcy później i zaproponował w 1902 roku nazwę gatunkową Trypanosoma gambiense (obecnie T. b. gambiense). W tym samym roku włoski lekarz i patolog Aldo Castellani (1878-1971) znalazł trypanosomy w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów cierpiących na śpiączkę i zasugerował, że to one wywołują śpiączkę. Rok później Bruce przedstawił niezbite dowody na to, że śpiączka jest przenoszona przez muchy tsetse. W tym czasie jednak uważał, że trypanosomy są przenoszone mechanicznie przez muchy tse tse . To niemiecki chirurg wojskowy Friedrich Karl Kleine (1869-1951) wykazał w 1909 roku cykliczne przenoszenie T. brucei przez muchy tsetse. To skłoniło Bruce’a do zmiany jego pierwotnej opinii o mechanicznym przenoszeniu trypanosomów, a zamiast tego do opisania pełnego cyklu rozwojowego pasożytów w obrębie ich owadziego żywiciela. W międzyczasie, dwa inne gatunki trypanosomów chorobotwórczych dla zwierząt T. congolense i T. vivax zostały odkryte w 1904 i 1905 roku odpowiednio przez belgijskiego lekarza Alphonse Brodena (1875-1929) i niemieckiego lekarza medycyny morskiej Hansa Ziemanna (1865-1905). Drugi patogenny dla człowieka gatunek trypanosomu, T. rhodesiense (obecnie T. b. rhodesiense), został ostatecznie wyodrębniony w 1910 r. przez parazytologów Johna Williama Watsona Stephensa (1865-1946) i Harolda Benjamina Fanthama (1876-1937) .
Sir David Bruce (1855-1931). Ten szkocki bakteriolog zidentyfikował T. brucei jako czynnik etiologiczny choroby nagana.
Epidemie i zwalczanie choroby
W XX wieku w Afryce wystąpiły trzy ciężkie epidemie śpiączki. Pierwsza z nich rozpoczęła się w 1896 roku i trwała do 1906 roku, a dotknęła głównie Ugandę i Kongo. To była niszczycielska epidemia z 300.000 i 500.000 ludzi szacuje się, że zmarł w basenie Konga i Busoga ostrości w Ugandzie i Kenii, odpowiednio. Katastrofalne skutki epidemii zaniepokoiły administracje kolonialne do tego stopnia, że wysłały one misje naukowe w celu zbadania choroby (patrz wyżej) i opracowania lekarstwa. Francuski lekarz Charles Louis Alphonse Laveran (1845-1922) i francuski biolog Félix Mesnil (1868-1938) jako pierwsi donieśli w 1902 r., że arsenian sodu był skuteczny u zakażonych zwierząt laboratoryjnych. W 1904 roku, praca została opublikowana przez kanadyjskiego lekarza Harold Wolferstan Thomas (1875-1931), a austriacki lekarz i zoolog Anton Breinl (1880-1944), informując, że lek arsenowy atoxyl może leczyć eksperymentalnie zakażonych zwierząt . Uważano, że jest on lepszy niż jakikolwiek inny związek arsenu testowany do tej pory i stosunkowo atoksyczny (stąd nazwa). Jednak niemiecki lekarz Robert Koch (1843-1910), który badał trypanoidalne działanie atoksylu na chorych na śpiączkę na wyspach Ssese położonych w północno-zachodniej części Jeziora Wiktorii, stwierdził, że lek nie jest bynajmniej nietoksyczny; spośród 1622 leczonych atoksylem pacjentów Koch zaobserwował 22 przypadki atrofii nerwu wzrokowego z całkowitą ślepotą. W 1907 roku Koch poinformował niemieckiego naukowca Paula Ehrlicha (1854-1915) o tych powikłaniach i poradził mu, aby udoskonalił lek atoxyl. Już w 1904 roku Ehrlich zainteresował się chemioterapią trypanosomozy i opracował barwnik czerwień trypanu, który okazał się zarówno leczniczy, jak i profilaktyczny dla T. equinum (gatunek trypanosomów wywołujący Mal de Caderas u koni w Ameryce Środkowej i Południowej) u myszy, ale nie dla T. brucei . Ostatecznie to były asystent Ehrlicha, Wilhelm Roehl (1881-1929), z pomocą małego zespołu chemików i niemieckiej firmy chemicznej i farmaceutycznej Bayer, opracował w 1916 roku pierwszy skuteczny lek do leczenia śpiączki. Związek ten, Bayer 205, (nazwany później suraminą) jest nadal stosowany w terapii wczesnych stadiów zakażeń T. b. rhodesiense. Rok wcześniej amerykański chemik Walter A. Jacobs (1883-1967) i amerykański immunolog Michael Heidelberger (1888-1991) odkryli organiczno-arsenowy tryparsamid. Był to pierwszy lek, który samodzielnie lub w połączeniu z suraminą leczył późne stadium śpiączki, a także był stosowany w leczeniu trypanosomozy u zwierząt. Oba leki pomogły zwalczyć drugą wielką epidemię śpiączki, która rozpoczęła się w wielu krajach afrykańskich w 1920 roku i wygasła pod koniec lat 40-tych (ryc. 3). Innym ważnym krokiem w kierunku opanowania epidemii śpiączki w 1920 roku było wprowadzenie mobilnych zespołów. Ta metoda systematycznego wykrywania przypadków i leczenia w celu wyeliminowania rezerwuaru pasożytów została zaproponowana przez francuskiego chirurga wojskowego Eugène Jamot (1879-1937). W 1926 roku, po długim sprzeciwie swoich przełożonych w Paryżu, Jamot otrzymał pozwolenie na utworzenie specjalnej służby w Kamerunie, która wykazała skuteczność jego podejścia; w ciągu 11 lat poziom rozpowszechnienia śpiączki spadł z 60% w 1919 roku do 0,2-4,1% w 1930 roku. Następnie inne mocarstwa kolonialne wprowadziły metodę mobilnych zespołów do kontroli śpiączki T. b. gambiense . Inne podejścia do kontroli trypanosomatozy afrykańskiej to kontrola wektorów, kontrola rezerwuaru żywiciela i niszczenie zwierzyny łownej. Kontrola wektorów została wprowadzona już w 1910 roku i obejmowała stosowanie różnych pułapek i oczyszczanie buszu. W latach 1920-1940, kontrola zbiorników żywicieli i niszczenie zwierząt, które było praktykowane głównie w Afryce Wschodniej na zalecenie Bruce’a, doprowadziło do znacznego zmniejszenia, ale nigdy do wytępienia populacji much tse. Trzeci lek do leczenia wczesnego stadium śpiączki T. b. gambiense, pentamidyna, został opracowany przez angielskiego chemika Arthur James Ewins (1882-1958) z firmy farmaceutycznej May and Baker w 1937 roku . Wraz z odkryciem jej właściwości owadobójczych w 1939 roku, DDT był używany do 1949 roku w nadziei uwolnienia dużych części obszarów endemicznych od much tse tse . Również w 1949 roku arsenowy melarsoprol, który został opracowany przez szwajcarskiego patologa, mikrobiologa i chemika Ernsta Friedheima (1899-1989), został wprowadzony do leczenia późnego stadium ludzkiej trypanosomiozy afrykańskiej. Był to pierwszy i nadal jedyny skuteczny lek na późne stadium śpiączki T. b. rhodesiense. Od lat 50-tych XX wieku, kilka leków stało się dostępnych do chemioterapii trypanosomozy u zwierząt. Należą do nich pochodne fenantrydyny – bromek homidyny (Ethidium®, Novidium®) i chlorek izometamidyny (Samorin®, Trypamidium®), pochodna aminokwinaldyny – chinapyramina (Anthrycid®) i aromatyczna diamidyna – octan diminazenu (Berenil®). Ostatecznie, połączone zastosowanie chemioterapii, systematyczne wykrywanie przypadków i kontrola wektorów doprowadziły do dramatycznego zmniejszenia zachorowalności na śpiączkę na początku lat 60-tych (Ryc. 3) .
Liczba zgłoszonych przypadków śpiączki i populacja poddana screeningowi, 1939-2004. Szare kolumny, liczba zgłoszonych przypadków; czarne kółka, populacja poddana badaniom przesiewowym. Data derived from .
Innymi czynnikami, które wpłynęły na epidemiologię śpiączki w pierwszej połowie ubiegłego wieku są warunki społeczno-ekonomiczne stworzone podczas kolonizacji Afryki. Doskonałym tego przykładem jest epidemia śpiączki w północno-środkowej części dystryktu Uele w dawnym Kongu Belgijskim, znanym obecnie jako Demokratyczna Republika Konga. Kolonizacja tego regionu w pierwszej dekadzie XIX wieku była długotrwała i brutalna. Duża liczba ludzi została wysiedlona, a wielu z nich doświadczyło głodu. Stworzyło to idealne warunki do rozprzestrzeniania się choroby i przez następne 15 lat śpiączka stawała się coraz bardziej zakorzeniona i epidemiczna w tym regionie. Dopiero w połowie lat 20-tych XX wieku władze kolonialne wprowadziły w dystrykcie Uele usługi medyczne. Pięć lat później epidemia została opanowana dzięki, jak twierdzą władze belgijskie, interwencjom medycznym. Jednakże poprawa w zakresie odżywiania i higieny prawdopodobnie miała tyle samo wspólnego ze spadkiem zachorowań na śpiączkę, co interwencje medyczne. W latach trzydziestych XX wieku wielu ludzi w Kongu Belgijskim nie cierpiało już z powodu intensywnych zaburzeń społecznych i ekonomicznych i nauczyło się lepiej radzić sobie z zasadami i kontrolą władz kolonialnych, podczas gdy Belgowie w tym samym czasie zaprzestali praktyki inżynierii społecznej polegającej na nagłym przesiedlaniu całych społeczności.
Do połowy lat sześćdziesiątych XX wieku większość krajów dotkniętych trypanosomatozą uzyskała niepodległość i nie była już wspierana przez byłe władze kolonialne. W następstwie dekolonizacji, wiele krajów afrykańskich doświadczył niestabilności politycznej i ruiny gospodarczej z katastrofalnym wpływem na służby zdrowia. Po dekadzie niskiej endemiczności, zwalczanie trypanosomiozy przestało być priorytetem. W konsekwencji, programy kontroli zostały wstrzymane, a badania przesiewowe populacji spadły do bardzo małej liczby osób (ryc. 3). Obawy o wpływ DDT na środowisko doprowadziły do zakazu stosowania tego insektycydu w zwalczaniu wektorów chorób na całym świecie w latach 70-tych. W wyniku tego wszystkiego od połowy lat 70-tych obserwuje się stały wzrost liczby zgłaszanych przypadków śpiączki (ryc. 3). Był to początek trzeciej i najnowszej epidemii śpiączki w XX wieku, która objęła głównie Angolę, Kongo, Sudan Południowy i rejon Zachodniego Nilu w Ugandzie. Sytuacja nie uległa zmianie do 1990 roku, kiedy to wprowadzono eflornitynę (DL-α-difluorometylornityna, DFMO), selektywny inhibitor dekarboksylazy ornityny, do leczenia późnego stadium śpiączki T. b. gambiense. Eflornityna została początkowo opracowana przez naukowców z Merrell Research Institute w Strasburgu do leczenia raka, ale następnie okazało się, że jest skutecznym środkiem terapeutycznym przeciwko T. b. gambiense. Chociaż reżim podawania jest surowy i trudny, eflornityna była pożądaną alternatywą dla leczenia melarsoprololem, ponieważ jest mniej toksyczna.
Ostatnie wydarzenia i obecna sytuacja
Na przełomie tysiącleci skala zachorowań na śpiączkę prawie osiągnęła, po raz kolejny, poziom epidemii obserwowanych na początku wieku (ryc. 3) . Sytuacja pogorszyła się jeszcze bardziej, gdyż zaprzestano produkcji eflornityny i groziło zaprzestanie produkcji melarsoprolu. Na szczęście w 2001 roku Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) zawarła porozumienie z firmami farmaceutycznymi Aventis (obecnie Sanofi-Aventis) i Bayer AG o bezpłatnym dostarczaniu leków na śpiączkę do krajów endemicznych. Dystrybucję leków zlecono organizacji pomocowej Médicins Sans Frontières. Do 1997 r. nadzór został wzmocniony i od 1998 r. liczba nowych przypadków stale spada (Rys. 3) . Obecnie szacuje się, że liczba zakażonych pacjentów wynosi od 50 000 do 70 000.
W 2001 roku Organizacja Jedności Afrykańskiej (OJA) rozpoczęła nową inicjatywę, Pan African Tsetse and Trypanosomiasis Eradication Campaign (PATTEC) w celu wyeliminowania muchy tse z Afryki. Planowano zastosować podejście obejmujące cały obszar, wykorzystując pułapki z przynętą zapachową, cele i nalewki nasączone środkiem owadobójczym oraz opryski z powietrza o bardzo niskiej objętości, aby zmniejszyć populację much tsetse, i wreszcie technikę sterylnego samca, aby zapewnić całkowitą eliminację docelowego gatunku Glossina . Technika sterylnego samca została z powodzeniem zastosowana w zwalczaniu much tse tsetse i tym samym trypanosomiozy na wyspie Zanzibar w 1997 roku. Jednakże, w przeciwieństwie do projektu zanzibarskiego, który był skuteczny, ponieważ był realizowany na wyspie (izolowany obszar 1,651 km2) zaatakowanej tylko przez jeden gatunek muchy tse tsetse, inicjatywa PATTEC ma do czynienia z ogromnym obszarem Afryki Subsaharyjskiej (~10 milionów km2) zamieszkałym przez co najmniej 7 różnych gatunków Glossina uznanych za wektory przenoszenia śpiączki. Dlatego wielu naukowców jest sceptycznych co do powodzenia projektu PATTEC, ponieważ podobne kampanie zwalczania choroby zakończyły się niepowodzeniem w przeszłości, ponieważ nie udało się odizolować obszarów zarażonych muchami tsebsa. Ogromne koszty związane z projektem zwalczania choroby są również powodem do niepokoju, ponieważ większość krajów zaangażowanych w projekt należy do najbardziej zadłużonych biednych krajów na świecie. Jedynym nowym kandydatem na lek, który jest obecnie opracowywany w celu leczenia śpiączki, jest pafuramidyna diamidynowa (DB289). W styczniu 2007 r. pafuramidyna zakończyła zapisy do III fazy badań klinicznych w Demokratycznej Republice Konga i Angoli, co jest ostatnim krokiem przed zarejestrowaniem związku jako leku przeciwko ludzkiej trypanosomatozie afrykańskiej. W przypadku powodzenia, pafuramidyna byłaby pierwszym doustnie dostępnym lekiem na wczesne stadium śpiączki. Innym podejściem do poprawy leczenia śpiączki jest opracowanie terapii skojarzonej. Obecnie lek przeciwko chorobie Chagasa, nifurtimox, jest testowany w połączeniu z melarsoprololem lub eflornityną w randomizowanym badaniu klinicznym w Ugandzie. Istnieje również pilna potrzeba dokładnych narzędzi do diagnozowania ludzkiej trypanosomiozy afrykańskiej. Istniejące testy diagnostyczne nie są wystarczająco czułe i specyficzne, ze względu na charakterystycznie niską liczbę pasożytów znajdujących się we krwi pacjentów cierpiących na śpiączkę. Dlatego też Fundacja na rzecz Nowej Innowacyjnej Diagnostyki (FIND) oraz WHO podjęły w 2006 r. nową inicjatywę mającą na celu opracowanie nowych testów diagnostycznych wspierających zwalczanie śpiączki. Oczekuje się, że nowe testy pozwolą na wczesne wykrywanie przypadków i uproszczoną diagnostykę, a tym samym poprawią zarządzanie chorobą i przyczynią się do wyeliminowania śpiączki jako problemu zdrowia publicznego.
.