Kandydoza inwazyjna/Kandidemia
Tabela I.
| Choroba | Lek | Dawka | Alternatywa |
|---|---|---|---|
| Kandydoza | Flukonazol w środowisku, w którym C. glabrata i u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni azolami | 12mg/kg (800mg) dożylnie, a następnie 6mg/kg (400mg) dożylnie codziennie; Dawkowanie doustne może być stosowane, jeśli pacjent może przyjmować leki doustne | Echinokandyny (Micafungin, anidulafungin, caspofungin)LUBlipidowa postać amfoterycyny B (AmBisome, Abelcet) |
| Kandidemia | Echinokandyny w środowisku, w którym C. glabrata oraz u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni azolami. Preferowane u ciężko chorych pacjentów | Mikafungina 100mg dożylnie na dobę; Anidulafungina 200mg dawka nasycająca, następnie 100mg dożylnie na dobę;Kaspofungina 70mg dawka nasycająca, następnie 50mg dożylnie na dobę | FlukonazolORlipidowa postać amfoterycyny B (AmBisome, Abelcet) |
| Zakażenie dróg moczowych | Flukonazol | 200mg doustnie na dobę w zapaleniu pęcherza moczowego; 400mg doustnie dziennie w odmiedniczkowym zapaleniu nerek | Dezoksycholan amfoterycyny B |
| Ropień brzuszny | Flukonazol w środowisku, w którym C. glabrata nie występuje często i u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni azolami; Echinokandyny w środowisku, w którym C. glabrata występuje często i u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni azolami. Preferowane u ciężko chorych pacjentów | 12mg/kg (800mg) dożylnie, a następnie 6mg/kg (400mg) dożylnie na dobę; dawkowanie doustne może być stosowane, jeśli pacjent może przyjmować leki doustne Micafungina 100mg dożylnie na dobę; Anidulafungina 200mg dożylnie, a następnie 100mg dożylnie na dobę;Kaspofungina 70mg dawka nasycająca, następnie 50mg dożylnie codziennie | Amfoterycyna B w postaci lipidowej (AmBisome, Abelcet) |
| Kandydoza wątrobowa | Flukonazol dla stabilnych pacjentówLipidowa amfoterycyna B dla ciężkiej choroby, następnie flukonazol, gdy choroba jest stabilna | 6mg/kg (400mg) doustnie codziennie 3-5mg/kg dożylnie codziennie | Echinokandyny (Micafungina, anidulafungina, kaspofungina) |
2. Następnie należy wymienić inne kluczowe metody terapeutyczne.
-
W przypadku pacjentów z kandydemią, którzy mają założony cewnik centralny, należy go usunąć, a końcówkę cewnika wysłać na posiew. Kolejny cewnik centralny nie powinien być zakładany do czasu udokumentowania, że posiewy krwi nie zawierają już Candida.
-
Absolwenty powinny być drenowane za pomocą interwencyjnej procedury radiologicznej lub chirurgicznej.
-
W gospodarzach z immunosupresją, u których występuje inwazyjna kandydoza, jeśli to możliwe, pomocne może być zmniejszenie supresji immunologicznej.
Jak dochodzi do zakażenia inwazyjną kandydozą/kandydemią i jak często występuje ta choroba?
Epidemiologia
Gatunki Candida są częścią normalnej mikrobioty człowieka, a zakażenia są zwykle spowodowane szczepami Candidastrains, które kolonizują przewód pokarmowy, układ moczowo-płciowy lub skórę. W prawie wszystkich przypadkach, kolonizacja Candidacolonization jest warunkiem wstępnym dla późniejszej infekcji.
W ogólnokrajowym badaniu przeprowadzonym w amerykańskich szpitalach (obecnie prawie dekadę temu), gatunki Candida były czwartą najczęstszą przyczyną zakażeń krwi u hospitalizowanych pacjentów, stanowiąc około 10% wszystkich zakażeń krwi. Jest prawdopodobne, że te wskaźniki są obecnie niższe, ponieważ coraz częściej stosuje się empiryczne leczenie kandydozy. W przeszłości, wśród pacjentów z immunosupresją i w szpitalach onkologicznych, częstość występowania kandydemii była wysoka. Jednak ze względu na rutynową profilaktykę u osób z grupy najwyższego ryzyka, w tym u pacjentów z nowotworami układu krwiotwórczego, zwłaszcza z neutropenią, biorców przeszczepów komórek krwiotwórczych oraz biorców przeszczepów wątroby, trzustki i jelita cienkiego, częstość występowania kandydemii w tych warunkach wynosi obecnie około 1-2%.
Jakie patogeny są odpowiedzialne za tę chorobę?
Każdy gatunek Candida może wywołać inwazyjną kandydozę/kandydemię, ale kilka gatunków jest najczęstszych. Należą do nich C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalis i C. krusei.
C. albicans jest najczęstszym gatunkiem powodującym choroby inwazyjne i zakażenia krwi. Jest to najczęstszy gatunek kolonizujący u ludzi.
C. glabrata jest coraz częstszą przyczyną inwazyjnych kandydoz/kandidemii. Ze względu na zmniejszoną wrażliwość na flukonazol, występuje u pacjentów, którzy otrzymywali profilaktykę lub wcześniejsze leczenie flukonazolem; dlatego pacjenci z nowotworami układu krwiotwórczego, biorcy przeszczepów i pacjenci przebywający na oddziałach intensywnej terapii są bardziej narażeni na kolonizację, a następnie zakażenie C. glabrata.
Starsi dorośli stanowią nieproporcjonalnie duży odsetek pacjentów z zakażeniem C. glabrata, podczas gdy niemowlęta i noworodki rzadko są zakażone tym gatunkiem. Istnieją sprzeczne dane co do tego, czy śmiertelność w przypadku tego gatunku jest wyższa czy niższa w porównaniu z C. albicans. C. glabrata jest wrażliwy na echinokandynowe leki przeciwgrzybicze.
C. parapsilosis jest częstym gatunkiem zakażającym u noworodków i niemowląt. Jest on również powszechnie związany z infekcjami krwi wywołanymi przez centralny cewnik żylny. Może to być związane z jego zwiększoną zdolnością do tworzenia biofilmów na materiale cewnika. Ogniska zakażeń wywoływanych przez ten gatunek odnotowano w związku z odżywianiem przez rodziców oraz na rękach pracowników służby zdrowia. W większości badań ogólna śmiertelność spowodowana kandydemią wywołaną przez C. parapsilosis jest mniejsza niż w przypadku innych gatunków Candida. C. parapsilosis pozostaje wrażliwa na flukonazol i inne leki azolowe, ale jest mniej wrażliwa na echinokandyny.
C. tropicalis jest rzadziej izolowana niż poprzednie gatunki i częściej występuje u pacjentów z chorobami nowotworowymi, w tym nowotworami hematologicznymi. Jest bardziej zjadliwy niż C. albicans w badaniach eksperymentalnych na zwierzętach i wydaje się, że jest to prawdą również u ludzi. C. tropicalis pozostaje wrażliwy na flukonazol i inne azole, jak również na echinokandyny.
C. kruseiis jest rzadki, stanowi mniej niż 5% wszystkich Candidaisolates z hodowli krwi. Występuje głównie u pacjentów z nowotworami hematologicznymi lub po przeszczepie komórek krwiotwórczych (HCT). Wcześniejsza ekspozycja na flukonazol, na który ten gatunek jest wrodzenie oporny, jest czynnikiem ryzyka kolonizacji i zakażenia tym gatunkiem. Gatunek ten jest wrażliwy na echinokandyny.
Jak te patogeny wywołują inwazyjną kandydozę/kandydemię?
Gatunki Candida normalnie kolonizują powierzchnie błon śluzowych, w tym jelita człowieka. Naruszenie tej powierzchni pozwala organizmowi na przedostanie się do głębiej położonych tkanek i krwiobiegu. Pierwszą odpowiedzią na tę inwazję jest fagocytoza przez neutrofile i monocyty/makrofagi. Komórki te posiadają receptory dla składników ściany komórkowej grzyba, określane jako wzorce molekularne związane z patogenem (pathogen-associated molecular patterns – PAMP), które prowadzą do aktywacji wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych. Ta aktywacja wyzwala odpowiedź zapalną, zwiększając akumulację neutrofili i produkcję cytokin przez makrofagi. Połknięte drożdżaki są zabijane przez mechanizmy oksydacyjne i nieoksydacyjne.
W zwalczaniu Candida przez błonę śluzową pośredniczy odporność komórkowa. Pacjenci z niską liczbą komórek CD4 oraz pacjenci przyjmujący kortykosteroidy, które hamują odporność komórkową, są zatem narażeni na ryzyko zlokalizowanych zakażeń śluzówki grzybami z rodzaju Candida, ale nie są narażeni na ryzyko inwazyjnej kandydozy/kandydemii.
Neutropenia jest głównym czynnikiem ryzyka inwazyjnej kandydozy. Innym czynnikiem jest stosowanie kortykosteroidów, które hamują chemotaksję i fagocytozę neutrofili.
Jakie inne dodatkowe badania laboratoryjne mogą być zlecone?
PCR został zbadany jako test diagnostyczny dla kandydozy i wydaje się obiecujący. Jednakże, testy nie są standaryzowane i nie ma obecnie dostępnych komercyjnie testów.
Test beta-D-glukanu (BDG) wykrywa składnik ściany komórkowej gatunków Candida. Jednym z problemów jest to, że wiele grzybów posiada BDG w swoich ścianach komórkowych, a zatem test ten nie jest specyficzny dla kandydozy. Jednak w odpowiednich warunkach, na przykład na oddziale intensywnej terapii, test ten okazał się przydatny we wcześniejszym rozpoznawaniu kandydemii.
W ostatnim badaniu porównano czułość i swoistość PCR i BDG u pacjentów, u których stwierdzono inwazyjną kandydozę lub kandydemię i stwierdzono, że oba testy zwiększyły czułość diagnozy inwazyjnej kandydozy w połączeniu z posiewami krwi. PCR, w szczególności, był bardziej czuły niż posiewy krwi i BDG w diagnozowaniu inwazyjnej kandydozy. W tym przypadku, podczas porównywania pacjentów, o których wiadomo, że mają inwazyjną kandydozę z hospitalizowanymi pacjentami kontrolnymi, zarówno BDG, jak i PCR miały taką samą swoistość (około 70%).
JAKIE SĄ DOWODY na konkretne zalecenia dotyczące postępowania i leczenia?
De Pauw, B, Walsh, TJ, Donnelly, JP. „Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group”. Clin Infect Dis. vol. 46. 2008. pp. 1813-1821. (Ten dokument stał się standardem dla definiowania inwazyjnych chorób grzybiczych, w tym kandydozy)
Wisplinghoff, H, Bischoff, T, Tallent, SM, Seifert, H, Wenzel, RP, Edmond, MB. „Nosocomial bloodstream infections in US hospitals: analysis of 24,179 cases from a prospective nationwide surveillance study”. Clin Infect Dis. vol. 39. 2004. pp. 309-317. (Przez wiele lat ten artykuł był cytowany w odniesieniu do wskaźników kandydemii u hospitalizowanych pacjentów w USA)
Nguyen, MH, Wissel, MC, Shields, RK, Salomoni, MA, Hao, B, Press, EG. „Performance of Candida Real-time Polymerase Chain Reaction, beta-D-Glucan Assay, and Blood Cultures in the Diagnosis of Invasive Candidiasis”. Clin Infect Dis. vol. 54. 2012. pp. 1240-1248. (Doskonałe badanie porównujące testy PCR i beta-D-glukanu do szybkiej diagnostyki inwazyjnej kandydozy i zwracające uwagę, że PCR jest bardziej czuły, ale nie jest standaryzowany ani dostępny w handlu, a beta-D-glukan nie jest tak czuły).
Kollef, M, Micek, S, Hampton, N, Doherty, JA, Kumar, A. „Septic shock attributed to infection: importance of empiric therapy and source control”. Clin Infect Dis. vol. 54. 2012. pp. 1739-1746. (Ważne badanie wykazujące szokująco wysoką śmiertelność w przypadku kandydemii związanej ze wstrząsem, gdy nie zastosowano szybko odpowiedniego leczenia przeciwgrzybiczego, a źródło zakażenia – najczęściej ropnie jamy brzusznej lub cewniki dożylne – nie zostało zdrenowane lub usunięte.)
Andes, DR, Safdar, N, Baddley, JW, Playford, G, Reboli, AC, Rex, JH. „Impact of treatment strategy on outcomes in patients with candidemia and other forms of invasive candidiasis: a patient-level quantitative review of randomized trials”. Clin Infect Dis. vol. 54. 2012. pp. 1110-1122. (Retrospektywny przegląd 7 kontrolowanych badań klinicznych dotyczących leczenia kandydemii, w których stwierdzono lepsze wyniki u pacjentów z kandydemią, gdy usuwano cewniki centralne i gdy stosowano echinokandyny zamiast flukonazolu.)
Pappas, PG, Kauffman, CA, Andes, D, Benjamin, DK, Calandra, TF, Edwards, JE. „Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America”. Clin Infect Dis. vol. 48. 2009. pp. 503-535. (Wytyczne IDSA dotyczące leczenia, które są standardem postępowania w różnych rodzajach zakażeń Candida.)
.