Mechanizm – Jak Ibuprofen (Advil; Motrin) Hamuje Przeciwzakrzepowe Działanie Aspiryny

admin 0 Comments Articles

Mechanizm – Jak Ibuprofen (Advil; Motrin) Hamuje Przeciwzakrzepowe Działanie Aspiryny

Każdy, kto przeszuka literaturę, napotka mnóstwo artykułów omawiających, dyskutujących, a nawet spierających się na ten temat.Przyczyny wszystkich tych problemów, naszym zdaniem, wiążą się z licznymi niespójnościami między badaniami w zakresie dawek i czasu stosowania ibuprofenu, czasu podawania ibuprofenu w stosunku do podawania aspiryny, dawki i postaci (powlekana dojelitowo lub niepowlekana dojelitowo) aspiryny, badanej populacji pacjentów (zdrowi ochotnicy vs. pacjenci z chorobami układu sercowo-naczyniowego), a także w zakresie stosowania aspiryny. pacjentów ze znaną chorobą układu sercowo-naczyniowego (CVD)), czy stosowano zastępcze markery laboratoryjne zamiast testów, które rzeczywiście oceniają agregację płytek krwi, i wreszcie projekt badania zastosowany przez badaczy w celu wygenerowania wyników.1-6 Jako takie, jest bardzo trudne, a nawet prawie niemożliwe, ekstrapolowanie aktualnych danych z każdego z tych badań, z których wszystkie mają ograniczenia lub są niespójne między sobą, i wygenerowanie ostatecznej odpowiedzi, która może faktycznie przełożyć się na klinicznie istotne punkty końcowe, które mają zastosowanie w populacji ogólnej. Niektóre z rozbieżności w literaturze mogą wynikać ze zdolności płytek krwi do agregacji w czasie, gdy stężenie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) jest niskie w porównaniu z wczesnym okresem po podaniu, gdy stężenie jest wyższe.7 Do czasu uwolnienia ibuprofenu z miejsca wiązania w COX-1 część aspiryny zostanie już wyeliminowana z organizmu.

TheFood & Drug Administration (FDA) warning to healthcare professionalsrecently stated, „Patients who use immediate release aspirin (not entericcoated) and take a single dose of ibuprofen 400 mg should dose the ibuprofen atleast 30 minutes or longer after aspirin ingestion, or more than 8 hours beforeaspirin ingestion to avoid attenuation of aspirin’s effect. Ponadto istnieje wiele badań, w których wyniki są sprzeczne. „8 W oparciu o te zalecenia, celem tego wydania nie jest krytyka każdego pojedynczego badania opublikowanego na ten temat, ale raczej wyjaśnienie proponowanego mechanizmu interakcji leków, a następnie zwrócenie uwagi na niektóre problemy z jego interpretacją w odniesieniu do literatury medycznej.

Co się dzieje podczas normalnej agregacji płytek krwi?

• Proces zwiększonej agregacji płytek krwi rozpoczyna się od uwolnienia kwasu arachidonowego (AA) z błony komórkowej płytki krwi.6
• AAA może następnie przejść jedną z dwóch ścieżek metabolicznych, ścieżkę epoksygenazy, która wytworzy leukotrieny (LT), lub ścieżkę cyklooksygenazy (COX)-1, aby utworzyć prostaglandynę (PG) H2.9 Prostaglandyna H2 może być następnie metabolizowana przez syntetazy prostaglandyn, aby utworzyć inne PG lub może być metabolizowana przez syntetazy tromboksanu (TX), aby utworzyć TXA2.
• Jeśli TXA2 jest utworzony wtedy agregacja płytek platelet willbe ułatwione lub zachęcać.10 To szczególnie występuje, gdy AA jest ableto podróż przez hydrofobowy kanał, gdzie może nawiązać kontakt zcatalytic miejsce w ramach enzymu COX-1. Jeśli ten kanał lub obszary wokół miejsca katalitycznego jest zablokowany, AA nie będzie w stanie bemetabolizować do PGH2, a następnie na TXA2, zmniejszając w ten sposób prawdopodobieństwo agregacji płytek.6,9,11

Howdoes aspirin then interfere with platelet aggregation?

• Upon administration of aspirin, it will irreversibleacetylate a serine residue at position 529 within the hydrophobic channel,which is in close near the catalytic site where AA can be metabolize to platelet derived TXA2 by COX-1 enzyme.6,9,11 Acetylacja tego obszaru tworzy blokadę, w której AA nie będzie w stanie uzyskać dostępu do miejsca katalitycznego w COX-1.
• Since aspirin does this irreversibly, the ability ofthat catalytic site within COX-1 enzyme to metabolize AA is blocked orinhibited for the life of that platelet (usually around 7-12 days). Jest to jeden z głównych powodów, dla których aspiryna przynosi korzyści kardioprotekcyjne przeciwko zdarzeniom sercowo-naczyniowym, gdy jest stosowana głównie w prewencji wtórnej.
• Dlatego, jeśli cokolwiek innego konkuruje lub blokuje dostęp aspiryny do acetylowania tej reszty serynowej w obrębie enzymu COX-1, korzyści kardioprotekcyjne mogą być mniejsze.

Jak ibuprofen wpływa na aktywność farmakologiczną aspiryny?

• Jak wszystkie NLPZ, ibuprofen jest odwracalnym, kompetycyjnym inhibitorem miejsca katalitycznego metabolizmu AA w kanale hydrofobowym enzymu COX-1.7,12
• Obecność ibuprofenuwithin tego hydrofobowego kanału konkurencyjnie blokuje dostęp aspiryny do acetylowania reszty serynowej, która znajduje się w pobliżu miejsca katalitycznego dla AA.7,12,13
• Stopień zahamowania dostępu aspiryny do wywierania efektu farmakologicznego przez ibuprofen będzie zależał od wielu czynników.

Pierwszy i najbardziej oczywisty czynnik ma do czynienia z kolejnością, z jaką aspiryna iibuprofen są podawane w stosunku do siebie. If the aspirin isgiven first, it will gain access to irreversibly acetylate the serine residuewithin the COX-1 enzyme. Pamiętajmy, że po nieodwracalnym zahamowaniu przez aspirynę enzymu COX-1, efekt przeciwpłytkowy będzie utrzymywał się przez całe życie tej płytki. Kolejnym czynnikiem jest stężenieibuprofenu obecne w stosunku do czasu jednoczesnego podawaniaaspiryny. Ponieważ hamowanie przez ibuprofen jest kompetycyjne, agregacja płytek krwi jest nie tylko zależna od stężenia obecnego ibuprofenu, ale ma również charakter odwracalny. Dlatego w miarę zmniejszania się stężenia leku na drodze eliminacji zmniejsza się również ilość ibuprofenu zdolna do zablokowania aspirynie dostępu do jej miejsca aktywnego, zwłaszcza biorąc pod uwagę jej krótki okres półtrwania wynoszący 2-4 godziny.14 Ta farmakokinetyczna właściwość ibuprofenu jest powodem, dla którego musi on być wielokrotnie dawkowany w ciągu dnia, podczas gdy aspiryna jest dawkowana tylko raz dziennie. Można zatem zrozumieć, dlaczego istnieją różnice w wynikach wielu badań opublikowanych w literaturze medycznej. Tak więc na kliniczny wpływ tej interakcji leków wpływa kolejność podawania obu leków, dawka i skład stosowanej aspiryny, dawka i częstość podawaniaibuprofenu, badana populacja pacjentów oraz rodzaj punktu końcowego badania.

Inthe koniec, prawdziwe pytanie jest czy ta interakcja przekłada się na clinicallyrelevant predefiniowany pacjenta zorientowany sercowo-naczyniowy zdefiniowany wynik. Według naszej wiedzy nie przeprowadzono żadnego takiego prospektywnego, odpowiednio zaprojektowanego badania klinicznego, aby odpowiedzieć na to pytanie z przekonującymi danymi w omawianej populacji pacjentów.

1. GengoFM, Rubin L, Robson M et al. Effects of ibuprofen on the magnitude andduration of aspirin’s inhibition of platelet aggregation: clinical consequencesin stroke prophylaxis. J Clin Pharmacol 2008;48:117-22.
2. GladdingPA, Webster MWI, Farrell HB et al. The antiplatelet effect of sixnon-steroidal anti-inflammatory drugs and their pharmacodynamic interactionswith aspirin in healthy volunteers. Am J Cardiol 2008;101:1060-1063.
3. CryerB, Berlin RG, Copper SA et al. Double-blind, randomized, parallel,placebo-controlled study of ibuprofen effects on thromboxane B2 concentrationsin aspirin-treated healthy adult volunteers. Clin Ther2005;27:185-191.
4. MacDonaldTM, Wei L et al. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect ofaspirin. Lancet 2003;361:573-74.
5. KurthT, Glynn RJ, Walker AM et al. Inhibition of clinical benefits of aspirinon first myocardial infarction by nonsteroidal antiinflammatory drugs. Circulation 2003;108:1191-1195.
6. Catella-LawsonF, Reilly MP, Kapoor SC et al. Cyclooxygenase inhibitors and theantiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med 2001;345:1809-17.
7. EvansAM. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of the profens:enantioselectivity, clinical implications, and special reference toS(+)-ibuprofen. J Clin Pharmacol 1996;36:7S-15S.
8. Food& Drug Administration. Information for healthcare professionals:concomitant use of ibuprofen and aspirin. U.S. Department of Health &Human Services. Ostatni dostęp: 09-19-2011.
9. FunkCD, Funk LB, Kennedy ME et al. Human platelet/erythroleukemia cellprostaglandin G/H synthase: cDNA cloning, expression, and gene chromosomalassignment. FASEB J 1991;5:2304-12.
10. FitzgeraldGA. Mechanisms of platelet activation: thromboxane A2 as an amplifyingsignal for other agonists. Am J Cardiol 1991;68:11B-15B.
11. LollPJ, Picot D, Garavito RM. The structural basis of aspirin activityinferred from the crystal structure of inactivated prostaglandin H2synthase. Nat Struct Biol 1995;2:637-43.
12. LollPJ, Picot D, Ekabo O et al. Synteza i zastosowanie jodowanych analogów niesteroidowych leków przeciwzapalnych jako sond krystalograficznych miejsca aktywnego cyklooksygenazy syntazy prostaglandynyH2. Biochemistry 1996;35:7330-40.
13. RaoGH, Johnson GG, Reddy KR et al. Ibuprofen protects plateletcyclooxygenase from irreversible inhibition by aspirin. Arteriosclerosis 1983;3:383-8.

.