Mechanizmy niepożądanego działania β-agonistów w astmie piersiowej

admin 0 Comments Articles

Mechanizmy niepożądanego działania β-agonistów w astmie piersiowej

Krótko działający β-agoniści (SABA) są od wielu dziesięcioleci podstawą terapii astmy i zalecanym leczeniem na wszystkich poziomach ciężkości astmy, ponieważ zapewniają szybką ulgę w objawach astmy poprzez rozkurcz mięśni gładkich, a tym samym rozszerzenie oskrzeli. Na wszystkich poziomach ciężkości astmy cięższej niż łagodna przerywana, SABAs są zalecane do stosowania w razie potrzeby w celu złagodzenia objawów w połączeniu z wziewnymi kortykosteroidami (ICSs) przyjmowanymi jako regularne leczenie podtrzymujące. Jednak w astmie łagodnej SABAs są zalecane jako monoterapia bez jednoczesnej terapii ICSs, a zarówno w astmie łagodnej, jak i cięższej, znacznie zwiększone stosowanie SABAs w okresie zaostrzenia astmy jest niemal powszechne. Omawiamy tu bezpieczeństwo monoterapii wziewnymi β-agonistami w astmie i opowiadamy się przeciwko dalszemu stosowaniu monoterapii β-agonistami (zarówno krótko-, jak i długo działającymi) przy braku jednoczesnej terapii ICS w inhalatorze łączonym.

Wiele badań epidemiologicznych łączy nadużywanie terapii SABA w czasie zaostrzenia astmy ze zwiększonym ryzykiem hospitalizacji lub śmiertelności.1 2 Mechanizmy leżące u podstaw tego zwiększonego ryzyka nie zostały jednoznacznie określone, ale najprawdopodobniej obejmują złożone mechanizmy, w tym opóźnienia w poszukiwaniu pomocy medycznej, potencjalne kardiologiczne (tachykardia) i metaboliczne (hipokaliemia) działania niepożądane, a także możliwy wpływ na nasilenie astmy. Chociaż fenoterol, SABA związany z epidemią śmiertelności z powodu astmy na początku lat 80-tych w Nowej Zelandii3 i niektórych innych krajach,4 ma większe efekty kardiologiczne niż inne SABA, redukcja hospitalizacji z powodu zaostrzeń astmy (wraz z redukcją śmiertelności z powodu astmy) po wycofaniu fenoterolu w wysokich dawkach w Nowej Zelandii w 1990 roku sugeruje, że redukcja śmiertelności z powodu astmy nie była całkowicie spowodowana redukcją kardiologicznych/metabolicznych efektów ubocznych, ale prawdopodobnie również z powodu wpływu na ciężkość choroby (ponieważ jeśli zmniejszenie śmiertelności wynikało ze zmniejszenia działań niepożądanych ze strony serca, wskaźnik hospitalizacji z powodu zaostrzeń astmy powinien pozostać niezmieniony).5

Długo działający β-agoniści (LABA) zostali wprowadzeni do leczenia astmy w latach 90-tych i wykazano, że ich stosowanie skutkuje poprawą czynności płuc i jakości życia. Obawy dotyczące możliwego ryzyka związanego z leczeniem LABA pojawiły się bardzo szybko po ich wprowadzeniu – koncentrowały się one wokół możliwości regularnego stosowania LABA w celu zmniejszenia wrażliwości oskrzeli na β-agonistów, wywołania tolerancji na β-agonistów, ryzyka, że redukcja objawów osiągnięta dzięki LABAs może zmniejszyć świadomość aktywności astmy i w związku z tym prowadzić do redukcji stosowania terapii ICS lub zmniejszonej świadomości pogorszenia kontroli astmy (maskowanie)6 i w końcu, że jeśli SABAs mają potencjał do zwiększenia ciężkości choroby, LABAs mogą również posiadać tę właściwość. Te obawy zostały spotęgowane przez Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART) – to kontrolowane placebo badanie bezpieczeństwa stosowania LABA salmeterolu u dorosłych z astmą niestabilną wykazało statystycznie istotny, czterokrotny wzrost liczby zgonów związanych z astmą w przypadku stosowania salmeterolu.7 Nie było możliwe ustalenie, czy ryzyko to dotyczyło pacjentów otrzymujących jednocześnie ICS, ani czy było ono ograniczone do stosowania salmeterolu w monoterapii. W związku z tymi obawami Food and Drug Administration (FDA) wymagała umieszczania ostrzeżeń typu „black-box” na etykietach produktów zarówno salmeterolu, jak i formoterolu oraz zaleciła dalsze badania nad charakterem i wielkością ryzyka związanego z leczeniem LABA.

Dane te doprowadziły do postawienia trzech ważnych pytań dotyczących leczenia β-agonistami w astmie. Jakie są dowody na to, że SABAs lub LABAs mogą zwiększać ciężkość astmy, jakie mechanizmy mogą być w to zaangażowane i jakie są dowody na to, że ICSs mogą chronić przed wzrostem ciężkości wynikającym z leczenia SABAs lub LABA?

W odniesieniu do dwóch pierwszych pytań wykazano, że regularne stosowanie SABA jakiś czas temu znacząco zwiększyło zmienność szczytowego przepływu wydechowego i nadreaktywność oskrzeli w porównaniu z zalecanym stosowaniem w okresie badania,8 zwiększyło odpowiedź eozynofilów i komórek tucznych na prowokację alergenem, wywołało nieswoistą nadreaktywność oskrzeli5 i zwiększyło liczbę eozynofilów w plwocinie9; jednak mechanizmy leżące u podstaw tych potencjalnych działań niepożądanych nie są znane.

Doniesienie w tym numerze Thorax rzuca nieco nowego światła na potencjalny mechanizm, który może być zaangażowany w działania niepożądane β-agonistów (patrz strona 763). Lommatzsch i wsp. wykazali, że 14-dniowa monoterapia salmeterolem istotnie zwiększała stężenie czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) w surowicy i płytkach krwi pacjentów z astmą.10 Wzrost ten był zniesiony przez dodanie do leczenia LABA flutikazonu z grupy ICS. Indukcja BDNF przez LABA i ochrona przed tą indukcją przez ICS zostały potwierdzone in vitro i, co ważne, zmiany stężenia BDNF w surowicy i płytkach krwi w badaniu in vivo korelowały z pogorszeniem nadreaktywności dróg oddechowych (AHR) po monoterapii LABA, podczas gdy, jak wcześniej wielokrotnie donoszono, po dodaniu ICS do leczenia LABA następowała istotna poprawa AHR. Ponieważ istnieje coraz więcej dowodów na to, że BDNF może nasilać AHR i eozynofilię w alergicznym zapaleniu dróg oddechowych,11 wyniki te sugerują, że zwiększona produkcja BDNF może leżeć u podstaw niektórych działań niepożądanych monoterapii LABA. Sugerują one również, że równoczesna terapia ICS może wywierać działanie ochronne poprzez hamowanie tej indukcji.

Dane te są uderzająco podobne do naszych własnych obserwacji z innym mediatorem prozapalnym implikowanym w patogenezie astmy w innym otoczeniu eksperymentalnym, a te dwa raporty łącznie sugerują wspólny mechanizm molekularny potencjalnie wyjaśniający niekorzystne efekty β-agonistów w astmie. Badaliśmy wpływ β-agonistów i ICSs na indukcję interleukiny-6 (IL-6) przez rinowirusy, ponieważ IL-6 jest cytokiną prozapalną, a infekcje rinowirusowe są główną przyczyną ostrych zaostrzeń astmy. Zaobserwowaliśmy, że zarówno salmeterol, jak i salbutamol SABA zwiększają indukowaną przez rinowirusy produkcję IL-6; indukcja IL-6 przez salmeterol może być również indukowana bezpośrednio przez cAMP, a także przez inne czynniki podnoszące poziom cAMP.12 Salmeterol zwiększał indukowaną przez rinowirusy aktywację promotora IL-6 poprzez mechanizm zależny od elementu odpowiedzi na cAMP (CRE) w promotorze IL-6. Wiadomo, że zarówno SABAs, jak i LABAs sygnalizują swoje korzystne działanie poprzez zwiększenie wewnątrzkomórkowego stężenia cAMP. Dane te wskazują, że potencjalne działania niepożądane (np. indukcja IL-6) są pośredniczone przez dokładnie ten sam mechanizm (indukcja cAMP).

Co ciekawe, BDNF jest również regulowany przez CRE w jego promotorze.13 Chociaż nie było to bezpośrednio badane przez Lommatzscha i współpracowników, fakty te silnie sugerują, że indukcja BDNF przez salmeterol prawdopodobnie nastąpiła przez zależną od cAMP indukcję zwiększonej transkrypcji mRNA BDNF przez CRE w promotorze BDNF. Ile innych cząsteczek o potencjalnie niekorzystnym wpływie na astmę może być również indukowanych przez cAMP? Odpowiedź nie jest znana, ale ostatnie doniesienia wskazują, że komórki Th17 i produkcja IL-17 są bezpośrednio indukowane przez cAMP.14 Ponieważ komórki Th17 i IL-17 mają silne właściwości prozapalne,15 jest prawdopodobne, że indukcja tych odpowiedzi przez czynniki indukujące cAMP w ostrych zaostrzeniach astmy jeszcze bardziej nasili zapalenie dróg oddechowych. Wykazano również, że wiele innych cząsteczek mających związek z patogenezą astmy jest regulowanych przez CRE w ich promotorze, w tym cyklooksygenaza-2 (COX-2),16 metaloproteaza macierzy-2 (MMP-2)17 oraz mucyny MUC818 i MUC5AC.19 Dane te sugerują, że β-agoniści, choć działają rozszerzająco na oskrzela poprzez rozkurcz mięśni gładkich, mogą jednocześnie potencjalnie zwiększać obturację dróg oddechowych poprzez nasilanie stanu zapalnego i obrzęku błony śluzowej przy jednoczesnym zatykaniu dróg oddechowych przez wydzielane mucyny.

Kolejne ważne ostatnie doniesienie sugeruje, że liczba innych genów, które mogą być podobnie regulowane przez CRE (a zatem potencjalnie indukowane przez leczenie SABA lub LABA), może sięgać setek, a być może tysięcy genów, ponieważ stwierdzono, że białko wiążące element odpowiedzi cAMP (CREB) zajmuje ∼4000 miejsc promotorowych ludzkich genów in vivo, w tym dużą liczbę czynników transkrypcyjnych i innych genów o potencjalnej aktywności prozapalnej.20 Badania te nie zostały przeprowadzone w tkankach/komórkach układu oddechowego; jednak powyższe dane łącznie wskazują, że SABAs i LABAs mogą potencjalnie indukować wiele innych genów w astmatycznej tkance płucnej oprócz IL-6 i BDNF.

W naszych badaniach in vitro sam flutikazon jako lek z grupy ICS hamował indukcję IL-6 przez rinowirusy, a dodanie flutikazonu do salmeterolu w równych stężeniach tłumiło indukcję IL-6 obserwowaną przez salmeterol, co wskazuje, że leki z grupy ICS mogą przeciwdziałać indukcji IL-6 obserwowanej przez LABA. Podobne obserwacje poczynili Lommatzsch i wsp. w odniesieniu do BDNF, ponieważ wykazano, że flutikazon również zmniejsza stężenie BDNF, gdy jest stosowany samodzielnie in vitro, a w połączeniu z salmeterolem blokuje indukcję BDNF zarówno in vitro, jak i in vivo.10 Co ciekawe, każda z IL-17, MMP-2, MUC8 i MUC5AC, które w cytowanych badaniach były indukowane przez cAMP lub poprzez CRE w ich promotorze,14 17 18 19 niezależnie wykazano również, że są tłumione przez steroidy.21 22 23 Dane te sugerują, że stosowanie β-agonistów/ICS w inhalatorach skojarzonych może mieć inne korzyści poza zwiększeniem zgodności z leczeniem ICS i zapewnieniem, że stosowanie ICS jest zwiększone w okresach pogarszającej się kontroli astmy. Składnik ICS może również blokować bezpośrednie genomowe działania niepożądane β-agonistów, przy jednoczesnym zachowaniu korzystnego działania rozszerzającego oskrzela oraz synergistycznego lub addytywnego działania przeciwzapalnego.24 25 To tłumienie bezpośrednich działań niepożądanych może mieć szczególne znaczenie w okresie zaostrzenia astmy, kiedy tak częste jest zwiększone stosowanie β-agonistów.

Pilnie potrzebne są dalsze badania w celu ustalenia, które geny inne niż IL-6 i BDNF są indukowane przez SABAs i LABAs w ludzkich komórkach in vitro, aby określić, czy takie geny są podobnie indukowane przez β-agonistów w astmie in vivo, zbadanie dawek, przy których występują korzystne skutki (rozszerzenie oskrzeli) (prawdopodobnie niskie) i tych, przy których występują działania niepożądane (prawdopodobnie wyższe), oraz określenie roli ICS w przeciwdziałaniu tym działaniom niepożądanym.

Do czasu uzyskania tych dalszych informacji rozsądne wydaje się zalecenie, aby leczenie LABA było stosowane tylko w inhalatorach łączonych, tak aby równoczesne leczenie ICS było obowiązkowe. Naszym zdaniem przepisywanie LABA i ICS w oddzielnych inhalatorach jest potencjalnie niebezpieczne, ponieważ pacjenci mogą (i wielu z nich prawdopodobnie to robi) przyjmować LABA w monoterapii z powodu nieprzestrzegania zasad stosowania oddzielnego inhalatora ICS. Jest prawdopodobne, że taka praktyka miałaby miejsce szczególnie w czasie zaostrzeń, kiedy pragnienie natychmiastowego złagodzenia objawów staje się siłą napędową kierującą stosowaniem leczenia astmy.

Co powinniśmy zrobić z leczeniem SABA? Obecnie mamy do czynienia z paradoksem, że stosowanie LABA w monoterapii jest zdecydowanie odradzane przez wszystkie wytyczne dotyczące leczenia, w tym American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS), British Thoracic Society (BTS) i Global Initiative for Asthma (GINA), podczas gdy monoterapia SABA jest zalecana w astmie łagodnej. Dane nadal pokazują (tak jak przez wiele lat), że śmiertelność nadal występuje w łagodnej astmie w kontekście nadmiernego stosowania SABA bez pokrycia ICS26 (i Shuaib Nasser osobista komunikacja). Biorąc pod uwagę, że istnieją dowody kliniczne na szkodliwość monoterapii β-agonistami, teraz z dodatkowymi dowodami na indukcję potencjalnie szkodliwych mediatorów, jak również mechanizm molekularny wyjaśniający zarówno tę indukcję, jak i ochronny wpływ ICS na ten niekorzystny efekt, uważamy, że zalecenia łączenia β-agonisty/ICS w jednym inhalatorze powinny być teraz rozszerzone na stosowanie SABA w leczeniu astmy. Połączenie ICS z SABA zapewniłoby, że leczenie ICS jest zwiększone w czasie zwiększonej aktywności choroby, jak również potencjalnie chroniłoby przed niekorzystnymi skutkami nadużywania SABA w czasie zaostrzenia astmy.