Monitorowanie nawrotów raka tarczycy
Alan N. Peiris, MD rozmawiał z ONCOLOGY na temat wytycznych i strategii leczenia pacjentów, którzy mieli raka tarczycy.
Q: Po pierwsze, czy mógłby Pan powiedzieć o znaczeniu monitorowania nawrotów raka tarczycy u pacjentów, u których wcześniej zdiagnozowano i leczono raka tarczycy?
Dr Peiris: Myślę, że monitorowanie nawrotów jest ważne. Aby umieścić to w kontekście, powinniśmy prawdopodobnie powiedzieć, że istnieje wiele różnych rodzajów raka tarczycy. Niektóre z nich są zarządzane w większym stopniu przez onkologów. Na przykład, pacjenci z chłoniakami zazwyczaj trafiają do onkologów. Natomiast większość pacjentów z innymi typami raka tarczycy – z pewnością najczęstszymi – trafia do endokrynologa.
Monitorowanie to ogromny temat, dlatego w swoich komentarzach skupię się na zróżnicowanych rakach tarczycy, czyli raku brodawkowatym tarczycy i raku pęcherzykowym tarczycy. Innymi słowy, są one nowotworowe, ale nadal przetwarzają jod nieco podobnie do normalnej tkanki tarczycy. Te zróżnicowane raki tarczycy stanowią zdecydowaną większość raków tarczycy, może nawet 70% do 80%, dlatego monitorowanie często pojawia się w odniesieniu do nich. Jest to bardzo ważne dla pacjentów i lekarzy, aby rozważyć monitorowanie. Zawsze możemy porozmawiać o tym, co będzie w przyszłości, ale obecnie po interwencji uważnie obserwujemy tych pacjentów, wykonując badania krwi, pomiary tyreoglobuliny, a następnie rozważając techniki obrazowania.
Jeden obszar kontrowersji wynika z faktu, że większość z tych zróżnicowanych raków tarczycy ma naprawdę dobre wyniki. Czasami trudno jest potwierdzić dane naukowe wspierające pewne podejścia, ponieważ ludzie na ogół dobrze sobie radzą z tymi zróżnicowanymi rakami tarczycy, co przekłada się na monitorowanie.
Metoda monitorowania zależy od rodzaju raka tarczycy i stopnia zaawansowania. Trudno jest być bardzo konkretnym bez posiadania bardziej szczegółowych informacji. Powiedziałbym, że każdy z rakiem tarczycy powinien mieć pewien stopień monitorowania.
The American Cancer Society szacuje, że w 2019 roku będzie 52,070 nowych przypadków raka tarczycy i około 2,170 zgonów z powodu raka tarczycy. Kobiety są bardziej narażone na zachorowanie na raka tarczycy. Jest to najszybciej rosnący nowotwór w Stanach Zjednoczonych, w dużej mierze ze względu na wzrost obrazowania.
Istnieje kilka postaci raka tarczycy. Ponadto rzadko inne nowotwory złośliwe mogą dawać przerzuty do tarczycy, tzw. wtórne zajęcie gruczołu tarczowego. W niniejszym komentarzu postanowiliśmy skupić się na częściej występujących nowotworach tarczycy. Te częściej występujące pierwotne (wywodzące się z tarczycy) postacie raka tarczycy są zróżnicowane pod względem typu komórek i na ogół mają dobre rokowanie. Jednakże mniej powszechne formy, takie jak rak anaplastyczny tarczycy, są niezróżnicowane i mogą prowadzić do szybkiego zgonu. Metody leczenia różnią się w zależności od rodzaju raka tarczycy. Rak brodawkowaty tarczycy wraz z rakiem pęcherzykowym stanowią większość nowotworów tarczycy. Te zróżnicowane raki tarczycy są na ogół początkowo leczone chirurgicznie. Zakres operacji zależy od wielkości zmiany i dowodów na zajęcie sąsiednich tkanek. Po operacji można zastosować jod radioaktywny w celu zniszczenia resztek tkanki tarczycy. Monitoruje się również stężenie hormonu tyreotropowego (TSH), ponieważ preferowane jest obniżenie TSH i uważa się, że dzięki temu nawrót zróżnicowanego raka tarczycy jest mniej prawdopodobny. Potencjalnie, utrzymujący się wysoki poziom TSH może zwiększyć ryzyko nawrotu zróżnicowanego raka tarczycy. Ważne jest monitorowanie nawrotów zwłaszcza w ciągu pierwszych 5 lat, jednak nawroty mogą rzadko występować wiele lat później.
Pytanie: Jakie są obecnie rutynowe sposoby monitorowania nawrotów raka tarczycy? W szczególności, dla każdego podtypu, jakie monitorowanie jest właściwe?
Dr Peiris: Warto skupić się na zróżnicowanych rakach tarczycy, ponieważ stanowią one większość raków tarczycy. W przypadku najczęstszej postaci raka tarczycy powinniśmy pamiętać, że robimy to na kilka sposobów. Patrzymy na pomiary tyreoglobuliny i przeciwciał antytyroglobulinowych jako markerów we krwi. Następnie wykonujemy badania obrazowe, zwykle USG szyi, aby upewnić się, że nie ma wznowy ani w rejonie łożyska tarczycy, ani w węzłach chłonnych. Większość nawrotów pojawia się w okolicy głowy i szyi.
W przypadku najczęstszych zróżnicowanych raków tarczycy (brodawkowatych i pęcherzykowych) monitorowanie odbywa się za pomocą badań obrazowych, w tym badania ultrasonograficznego szyi. Podejrzane wyniki badań ultrasonograficznych mogą być dalej oceniane za pomocą aspiracji cienkoigłowej, przy czym płyn wypłukany przez igłę może być również badany na obecność tyreoglobuliny. Inne metody obrazowania mogą obejmować skanowanie całego ciała za pomocą medycyny nuklearnej z użyciem radioaktywnego jodu, ale czasami stosuje się również tomografię komputerową lub rezonans magnetyczny. Czasami te zróżnicowane raki tarczycy, które zwykle nie przyjmują jodu, podobnie jak prawidłowa tkanka tarczycy, tracą tę zdolność, co na ogół nie jest korzystnym objawem. W takich sytuacjach odpowiednie może być obrazowanie za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET). W zróżnicowanych rakach tarczycy monitorujemy również stężenie tyreoglobuliny w surowicy.
Q: Czy istnieją inne badania, które powinny być wykonywane równolegle do oznaczania stężenia tyreoglobuliny we krwi? Oczywiście, że tak. W przypadku zróżnicowanych raków tarczycy monitorujemy czynność tarczycy, ponieważ pacjenci ci są zwykle na substytucji tyroksyną, ponieważ albo usunięto im raka tarczycy, albo podano im jod radioaktywny. Monitorujemy funkcję tarczycy, aby upewnić się, że TSH, który jest hormonem uwalnianym z przysadki mózgowej, jest utrzymywany na względnie niskim poziomie, tak aby nie stymulował wzrostu tarczycy. Monitorujemy również tyreoglobulinę za pomocą przeciwciał i badań obrazowych, których częstotliwość zależy od konkretnego pacjenta. Obrazowanie może polegać na badaniu ultrasonograficznym, które jest bardzo łatwe do wykonania. Czasami (ale rzadko) badania obrazowe obejmują tomografię komputerową, rezonans magnetyczny lub badania medycyny nuklearnej. Ważne jest, aby pamiętać, że te nowotwory przetwarzają jod, więc możemy używać jodu radioaktywnego nie tylko do obrazowania tych nowotworów, ale także do ich leczenia, ponieważ są one niszczone przez jod radioaktywny. W niektórych sytuacjach nowotwory te początkowo reagują na jod radioaktywny, ale później przestają na niego reagować. W tym momencie możemy zastosować inne metody obrazowania, takie jak skanowanie PET-CT.
Q: Czy istnieją dodatkowe sposoby wykrywania nawrotów raka tarczycy, które są obecnie opracowywane?
Dr Peiris: Jest ich kilka. Chciałbym również powiedzieć, że chociaż jesteśmy bardzo zależni od pomiarów tyreoglobuliny i badań obrazowych, zawsze należy pamiętać, że badanie pacjenta jest uświęconą tradycją i nie należy tego pomijać. Wszystkie wyniki badań laboratoryjnych i radiologicznych należy umieszczać w kontekście rozmowy z pacjentem i badania go. Jeśli chodzi o kwestię nowych markerów, w ciągu ostatnich kilku lat wiele się nauczyliśmy. Wiemy, że rak tarczycy jest teraz znacznie częściej wykrywany, a także dowiedzieliśmy się, że mogliśmy być zbyt agresywni w leczeniu niektórych form zróżnicowanego raka tarczycy. Celem jest zidentyfikowanie osób, u których istnieje większe prawdopodobieństwo nawrotu choroby. Właśnie na tym koncentrują się wysiłki, ponieważ jest jasne, że niektórzy pacjenci mają większe ryzyko nie tylko rozwoju zróżnicowanego raka tarczycy, ale także nawrotu choroby.
Markery, jeśli mogą zapewnić synergię z obecnymi badaniami, są bardzo ekscytującym potencjalnym przyszłym rozwojem. Jest tam wiele, ale te testy nie zostały w pełni zatwierdzone. Jeden z nich to badanie białek, mikroRNA i kwasów nukleinowych jako markerów, które mogą zapewnić pewną użyteczność w wykrywaniu nawrotów. Przyglądaliśmy się wykorzystaniu ultradźwięków na różne sposoby. Ultradźwięki były używane z techniką zwaną elastografią do wykrywania zwłóknień w wątrobie i nieprawidłowości w piersiach. Naukowcy przyglądają się tej metodzie, aby wykryć zajęcie węzłów chłonnych szyjnych. Węzły szyjne są obecne u każdego i często powiększają się na przykład podczas infekcji dróg oddechowych. Zawsze musimy się zatrzymać i zastanowić, czy to powiększenie jest przejściowe i związane z infekcją, czy też może oznaczać nawrót raka tarczycy. W przeszłości zdarzało się, że musieliśmy pobierać próbki z tych węzłów chłonnych metodą aspiracji cienkoigłowej i mierzyć w nich stężenie tyreoglobuliny, ponieważ w prawidłowych węzłach chłonnych nie powinno być tyreoglobuliny. Tyroglobulina jest związana z gruczołem tarczowym i rakiem tarczycy. Przyglądamy się również badaniom genetycznym w celu zidentyfikowania mutacji, takich jak mutacja BRAF, która może pomóc w ocenie ryzyka raka brodawkowatego tarczycy.
Przyglądamy się wielu różnym metodom i technologiom, ale nie jestem pewna, czy są one gotowe na premierę, ponieważ wymagają dodatkowej pracy. Ale z pewnością jest to mile widziana możliwość poprawy monitorowania pacjentów. Cały cel monitorowania opiera się na zindywidualizowanej ocenie ryzyka. Obecnie moglibyśmy skorzystać z pomocy nowszych technologii, ale ważne jest, aby zdać sobie sprawę, że nie każdy otrzymuje taką samą ocenę ryzyka. Dlatego to do poszczególnych klinicystów należy ocena wszystkich danych i określenie tego ryzyka, a następnie ustalenie, jak częste powinno być monitorowanie.
Nowe markery, takie jak krążące mikroRNA i kwasy nukleinowe, mogą zastąpić tyreoglobulinę lub zapewnić możliwość wykonania dodatkowych badań w celu potwierdzenia prawdopodobieństwa nawrotu choroby. Wymagają one jednak standaryzacji po walidacji. Podwyższony stosunek neutrofilów do limfocytów koreluje z wielkością guza i rozrostem pozatarczycowym. Elastografia, stosowana w chorobach wątroby i piersi, może zapewnić lepsze wykrywanie ultrasonograficzne nieprawidłowości w węzłach chłonnych. Identyfikacja mutacji BRAF może pomóc w ocenie ryzyka raka brodawkowatego tarczycy. Nawet zmniejszona długość telomerów leukocytów może zidentyfikować osoby z wysokim ryzykiem zachorowania na raka brodawkowatego tarczycy.
Q: Na koniec, w kontekście monitorowania nawrotów, czy mógłby Pan krótko podkreślić postępy w zakresie leczenia i diagnostyki? Jakie są perspektywy dla pacjentów leczonych z powodu raka tarczycy?
Dr Peiris: Dyskusja ta koncentrowała się głównie na zróżnicowanych rakach tarczycy, które są zasadniczo wariantami brodawkowatymi i pęcherzykowymi. Powinienem zaznaczyć, że istnieją pewne bardzo agresywne typy, takie jak rak anaplastyczny tarczycy, w którym pacjent zazwyczaj umiera w ciągu 6 miesięcy. Moje uwagi nie odnoszą się do tego typu raka. Jest takie powiedzenie w endokrynologii, że jeśli masz mieć raka, to raka skóry lub zróżnicowanego raka tarczycy, ponieważ wielu z tych pacjentów żyje w pełni i bez ograniczeń. Zróżnicowany rak tarczycy ma bardzo, bardzo dobre rokowania. Pacjenci mogą być leczeni chirurgicznie, jodem radioaktywnym, a bardzo rzadko promieniowaniem zewnętrznym. Pojawia się nowa seria leków zwanych inhibitorami kinazy tyrozynowej. Naukowcy pracują też nad nowszymi lekami, które mogą pomóc. Tradycyjnym sposobem postępowania była operacja i jod radioaktywny, ale jak już wcześniej wspomniałem, panuje zgoda co do tego, że być może w przeszłości stosowano zbyt wiele terapii i nie musieliśmy być tak agresywni w leczeniu wczesnego, ograniczonego raka brodawkowatego tarczycy. Wielu moich pacjentów ma normalną długość życia i radzi sobie naprawdę bardzo dobrze.
Kluczowe pytanie
Pan i Pana koledzy pisali ostatnio o monitorowaniu poprzez śledzenie stężenia tyreoglobuliny we krwi. Czy mógłby Pan opowiedzieć o biologii tego biomarkera i jak często należy go sprawdzać u pacjentów?
Dr Peiris: Tyroglobulina znajduje się w prawidłowej tarczycy i jest uwalniana do krwi. Zróżnicowane raki tarczycy również mają zdolność do jej wytwarzania. W idealnej sytuacji, gdy u pacjenta przeprowadzono interwencję w związku z rakiem brodawkowatym lub pęcherzykowym tarczycy, poziom tyreoglobuliny powinien być naprawdę niski, ponieważ nie pozostała już żadna tkanka tarczycy, ponieważ pacjent przeszedł operację i/lub otrzymał jod radioaktywny. Nowotwór w zasadzie już tam nie występuje. Jeśli widzimy poziom tyreoglobuliny, mówi nam to, że jest tam trochę normalnej tkanki tarczycy lub rak tarczycy. A jeśli poziom zaczął się od niskiego, a potem zaczął wzrastać, jest to niepokojące, ponieważ poziom powinien być bardzo, bardzo niski.
Mamy kilka sposobów, aby na to spojrzeć. Mierzymy poziom tyreoglobuliny we krwi za pomocą testów immunologicznych. Poziomy tyreoglobuliny powinny być zawsze mierzone z przeciwciałem antytyroglobulinowym, ponieważ jeśli masz białka lub przeciwciała, które wiążą tyreoglobulinę, możesz mieć mylące wyniki. To, jak często będziemy to robić, zależy od sytuacji pacjenta. Jeśli stan pacjenta jest bardzo stabilny, jeśli marginesy resekcji raka są wolne i czyste, jeśli stopień zaawansowania jest odpowiedni, a pacjent ma pozytywne czynniki prognostyczne, możemy nie wykonywać monitorowania i badań tak często. Z drugiej strony, jeśli widzimy pacjenta, badamy go i znajdujemy węzeł chłonny, musimy to robić częściej. Chciałbym podkreślić, że największą przysługą, jaką możemy wyświadczyć naszym pacjentom z rakiem tarczycy, jest umieszczenie ich stanu w odpowiednim kontekście. Innymi słowy, nie każdy otrzyma takie samo leczenie i tak właśnie powinno być. Niektórzy ludzie będą mieli wyższe ryzyko i będą potrzebowali częstszego monitorowania, a inni ludzie będą mieli bardzo niskie ryzyko i ich odstępy między monitorowaniem będą znacznie dłuższe.
Tyroglobulina jest produkowana przez prawidłową tkankę tarczycy i zróżnicowane raki tarczycy i jest mierzona we krwi. Pomiar tyreoglobuliny jest najbardziej przydatny, jeśli jest wykonywany, gdy TSH jest wysokie. Wysokie TSH obserwuje się po usunięciu tarczycy, jeśli substytucja tyroksyną jest niewystarczająca lub po wstrzyknięciu biosyntetycznego TSH. Jeśli poziom tyreoglobuliny jest niski, nawet w przypadku stymulacji podwyższonym TSH, jest to bardzo uspokajające i wskazuje na brak nawrotu raka brodawkowatego i pęcherzykowego tarczycy (zróżnicowanego raka tarczycy). Nowsze, bardziej czułe testy do oznaczania tyreoglobuliny mogą wykrywać znacznie niższe poziomy tyreoglobuliny w surowicy i dostarczać podobnych informacji jak wartości uzyskane wcześniej w wyniku stymulacji TSH. Rosnący poziom tyreoglobuliny w surowicy może wskazywać na nawrót choroby, nawet jeśli wyniki badań obrazowych są negatywne. Monitorowanie nawrotów w zróżnicowanych rakach tarczycy może przebiegać równolegle w kilku etapach. Do tych etapów należą badania obrazowe i badania krwi. Aby w pełni ocenić znaczenie tyreoglobuliny w surowicy, należy jednocześnie oznaczyć przeciwciała antytyroglobulinowe. Obecność przeciwciał przeciwko tyreoglobulinie może zakłócić ocenę stężenia tyreoglobuliny. Rzadko, wzrost miana przeciwciał antytyroglobulinowych może wskazywać na nawrót zróżnicowanego raka tarczycy. Częstość wykonywania badań zależy od konkretnego pacjenta i może wahać się od kilku miesięcy do 6 miesięcy, a nawet dłużej. Okresowa ocena ryzyka może pozwolić na zmianę statusu pacjenta na wyższe lub niższe ryzyko.
Ujawnienie informacji finansowych:Dr Peiris nie ma istotnych interesów finansowych ani innych związków z producentem jakiegokolwiek produktu lub dostawcą jakiejkolwiek usługi wymienionej w tym artykule.
PERSPEKTYWY
Wzrastająca zachorowalność wymaga dalszych badań
Nazanene Esfandiari, MD
W ciągu ostatnich 30 lat nastąpił wzrost zachorowalności na raka tarczycy, zwłaszcza w przypadku małych raków tarczycy. Pomimo wzrostu liczby nowo rozpoznanych raków tarczycy, śmiertelność utrzymuje się na względnie stałym poziomie. Wzrost zachorowalności na raka tarczycy w Stanach Zjednoczonych jest spowodowany przede wszystkim zwiększoną wykrywalnością mniejszych raków brodawkowatych; o wielkości guza ≤ 2 cm. Trzy czwarte wszystkich rozpoznań raka tarczycy występuje u kobiet. Większość pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy (DTC) ma dobre rokowanie. W oparciu o wytyczne American Thyroid Association z 2016 roku dotyczące DTC, ryzyko nawrotu powinno być skategoryzowane jako grupa niskiego ryzyka, grupa pośredniego ryzyka i grupa wysokiego ryzyka, w uzupełnieniu do stadium zaawansowania nowotworu, węzłów i przerzutów (TNM) American Joint Committee on Cancer (AJCC). U chorych z DTC niskiego ryzyka ryzyko nawrotu stanowi kontinuum, przy czym nawrót występuje u 1-5%, a 10-letnie przeżycie swoiste dla choroby wynosi od 95% do 100%. Większość z tych chorych jest klasyfikowana w I lub II stopniu zaawansowania. W ciągu ostatnich kilku lat tradycyjny paradygmat „jeden rozmiar dla wszystkich” został przesunięty w kierunku bardziej zindywidualizowanej oceny ryzyka. Na podstawie kilku opublikowanych badań stwierdzono, że grupa niskiego ryzyka nie odnosi korzyści z leczenia jodem radioaktywnym (RAI). Z kolei leczenie RAI jest wskazane u pacjentów z przerzutami odległymi i objawami choroby jodochwytnej w badaniu radiojodu. Niektórzy pacjenci z grupy pośredniego ryzyka mogą wymagać leczenia RAI.
W związku z ostatnim zwrotem w kierunku mniej intensywnego leczenia istnieje potrzeba przeprowadzenia większej liczby badań określających optymalny długoterminowy nadzór. Ponieważ większość pacjentów z DTC należy do grupy niskiego ryzyka, monitorowanie obejmuje badanie przedmiotowe, badanie ultrasonograficzne szyi, oznaczenie stężenia TSH w surowicy, stężenia tyreoglobuliny w osoczu (Tg) oraz przeciwciał przeciwko tyreoglobulinie w osoczu. W trakcie obserwacji pacjentów, u których wykonano całkowitą tyreoidektomię, wzrost stężenia tyreoglobuliny lub wzrost stężenia przeciwciał tyreoglobulinowych bez wzrostu stężenia tyreoglobuliny wskazują zwykle na nawrót raka tarczycy. Jednak przydatność oznaczania stężenia tyreoglobuliny po lobektomii pozostaje nieznana. USG szyi jest pierwszym badaniem przesiewowym w kierunku wznowy po całkowitej tyreoidektomii, a optymalna częstotliwość wykonywania USG szyi po lobektomii również nie jest znana. U niektórych pacjentów z DTC po całkowitej tyreoidektomii z rosnącym stężeniem Tg wskazane może być wykonanie badania radiojodu z leczeniem radiojodem. Pozytonowa tomografia emisyjna (PET) może wykryć nawrót choroby u pacjentów z ujemnym wynikiem badania RAI i rosnącym poziomem Tg. Dalsze badania obrazowe, takie jak tomografia komputerowa szyi, klatki piersiowej i jamy brzusznej oraz badanie kości mogą być wskazane w dalszej obserwacji pacjentów z dowodami nawrotu.
W przypadku pacjentów z dowodami progresji nowotworu i guzem nie jodochwytnym, operacja jest jedyną opcją leczniczą. Jednak w przypadku wielu postępujących przerzutów, nowe leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej okazało się obiecujące w leczeniu postępującego raka tarczycy. Leki te nie są pozbawione poważnych działań niepożądanych i powinny być zalecane po dokładnym rozważeniu. Inną opcją jest włączenie tych chorych do badań klinicznych. Większość zróżnicowanych raków tarczycy ma jednak dobre rokowanie, a pacjenci żyją, nie wykazując większej chorobowości związanej z rakiem tarczycy.
Ujawnienie informacji finansowych:Autor nie ma istotnego interesu finansowego ani innych powiązań z producentem jakiegokolwiek produktu lub dostawcą jakiejkolwiek usługi wymienionej w tym artykule.
.