Mosaic Turner Syndrome Presenting with a 46,XY Karyotype
W badaniu przedmiotowym pacjentka miała 160 cm wzrostu i ważyła 55 kg z BMI wynoszącym 23. Jej parametry życiowe były prawidłowe, miała prawidłowe żeńskie drugorzędowe cechy płciowe z rozwojem piersi w stadium V wg Tannera, wzrostem włosów łonowych w stadium V wg Tannera, prawidłową pochwą i szyjką macicy oraz brakiem hirsutyzmu i clitoromegalii. Nie miała niskorosłości, skoliozy, wysokiego podniebienia, niedosłuchu, krótkiej lub pajęczej szyi, tarczowej klatki piersiowej, koślawości, skrócenia czwartego śródręcza lub śródstopia, genu valgum lub varum, ani deformacji Madelunga przedramienia i nadgarstka.
Badania laboratoryjne wykazały przedwczesną niewydolność jajników z poziomem hormonu stymulującego pęcherzyki 104,9 mIU/mL, poziomem hormonu luteinizującego 35,5 mIU/mL, poziomem estradiolu < 5 pg/mL i poziomem testosteronu całkowitego <12 ng/dL. Testy czynnościowe wątroby i tarczycy były w granicach normy. Analiza kariotypu krwi obwodowej z 5 komórek o rozdzielczości 400-550 pasm wykazała prawidłowy kariotyp męski 46,XY (Chromosome Analysis Blood, Quest Diagnostics). Chociaż ten kariotyp jest zgodny z całkowitą dysgenezją gonad (zespół Swyera), historia kliniczna rozwoju piersi i miesiączki u pacjentki nie pasowały do tego rozpoznania. Przeprowadzono analizę FISH na 50 komórkach w celu oceny SRY i centromeru X, aby ocenić możliwość wystąpienia zespołu Swyera lub mozaicyzmu niskiego poziomu. Wykazało to 41 komórek z 46,XY i 9 komórek z 45,X (FISH SRY/X Centromere, Quest Diagnostics), co było klinicznie skorelowane z rozpoznaniem mozaikowego zespołu Turnera.
Badanie sonograficzne ujawniło małą macicę o wymiarach 4.4 × 2,3 × 1,2 cm, prawy jajnik o wymiarach 1,4 × 1,2 × 0,9 cm z dwiema prostymi torbielami o wymiarach 8 mm i 9 mm, lewy jajnik o wymiarach 1,3 × 0,9 × 0,8 cm oraz kompleks echa endometrialnego o wielkości 6 mm. Tomografia komputerowa jamy brzusznej i miednicy wykazała prawidłowe nerki. Wykonano badanie echokardiograficzne, które nie wykazało nieprawidłowości anatomicznych serca. Badanie absorpcjometrii promieniowania rentgenowskiego o podwójnej energii (DEXA) wykazało osteoporozę w odcinku lędźwiowym ze wskaźnikiem T-score wynoszącym -3,5.
Z uwagi na zwiększone ryzyko gonadoblastoma pacjentce zaproponowano i zaakceptowała ona laparoskopową obustronną gonadektomię i lewostronną salpingektomię (prawy jajowód był chirurgicznie nieobecny) z płukaniem miednicy. W badaniu patologicznym stwierdzono, że obustronne gonady posiadają hipoplastyczną tkankę jajnikową (Rycina 1) z dwiema małymi torbielami surowiczymi jajnika prawego (Rycina 2), bez oznak złośliwości. Ze względu na osteoporozę pacjentce przepisano suplementację wapnia i witaminy D oraz preferowano cykliczne stosowanie złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych zamiast standardowej hormonalnej terapii zastępczej. Poinformowano ją, że ciąża jest możliwa dzięki zapłodnieniu in vitro z użyciem jajeczek dawczyni i zamierza to zrobić, gdy będzie gotowa do założenia rodziny. Poinformowano ją, że bisfosfoniany nie są zalecane u kobiet rozważających zajście w ciążę w przyszłości i skierowano do lekarza endokrynologa w celu leczenia osteoporozy innymi lekami, niebędącymi bisfosfonianami.
Patologia prawego i lewego jajnika wykazuje hipoplastyczną tkankę jajnikową z włókniejącym zrębu i brakiem pęcherzyków.
Patologia prawego jajnika wykazuje łagodne torbiele surowicze.
3. Dyskusja
Zespół Turnera jest związany z wieloma nieprawidłowościami chromosomowymi, w tym 45,X i 45,X/46,XX oraz 45,X/47,XXX i 45,X/46,XY. Genotyp 45,X/46,XY stanowi około 10-12% przypadków zespołu Turnera. W raporcie dotyczącym 76 prenatalnie zdiagnozowanych przypadków mozaicyzmu 45,X/46,XY, 75 miało zewnętrzne narządy płciowe o wyglądzie męskim, a tylko jeden miał żeńskie narządy płciowe. W serii 27 zdiagnozowanych postnatalnie przypadków mozaicyzmu 45,X/46,XY, 18 było mężczyznami (11 z mieszaną dysgenezją gonad), a 9 miało zespół Turnera. Zespół Turnera z mozaicyzmem 45,X/46,XY na niskim poziomie może nie zostać wykryty w standardowym kariotypie, a analiza FISH większej liczby komórek może być przydatna w diagnostyce.
American College of Medical Genetics (ACMG) przedstawia wytyczne dotyczące procedury kariotypowania specyficznej dla zespołu Turnera. Kolegium zaleca kariotypowanie minimum 30 komórek ze względu na wysoką częstość występowania mozaicyzmu, chyba że mozaicyzm występuje w pierwszych 20 komórkach. W przypadku wysokiego klinicznego podejrzenia zespołu Turnera u pacjenta z kariotypem 46,XX zaleca się badanie cytogenetyczne drugiego typu tkanki (np. biopsja skóry na hodowlę komórek lub wymaz z policzka na FISH). Dodatkowo, biorąc pod uwagę ryzyko gonadoblastoma z ukrytym mozaicyzmem chromosomu Y, ACMG zaleca analizę 200 komórek FISH w celu sondowania centromerów X i Y, gdy 30-komórkowy kariotyp daje wynik niemozaikowego kariotypu 45,X .
Kobiety z zespołem Turnera, które posiadają materiał chromosomu Y, mają zwiększone ryzyko nowotworów komórek rozrodczych, takich jak gonadoblastoma i dysgerminoma. W krajowym badaniu kohortowym, które objęło 211 takich pacjentek, oszacowano, że do 25 roku życia skumulowane ryzyko wystąpienia gonadoblastoma wynosi 7,9% (95% CI 3,1-19,0). Chociaż częstość występowania gonadoblastoma u pacjentek z zespołem Turnera z materiałem chromosomu Y różni się w zależności od badania i wynosi od 4% do 60%, aktualne dane sugerują, że wynosi ona około 10%. Profilaktyczna gonadektomia jest zalecana w momencie rozpoznania u pacjentek z zespołem Turnera i materiałem chromosomu Y, takim jak mozaicyzm 45,X/46,XY .
Pacjentki z zespołem Turnera z każdym genotypem powinny być poddane standardowym badaniom i leczeniu w kierunku zaburzeń sercowo-naczyniowych, nerkowych, metabolicznych, endokrynologicznych, zaburzeń wzroku, słuchu i gęstości mineralnej kości. Jeśli rozpoznano przedwczesną niewydolność jajników, wskazana jest hormonalna terapia zastępcza do czasu osiągnięcia typowego wieku menopauzy w celu wywołania pokwitania i wtórnych cech płciowych, stymulacji wzrostu macicy i zapobiegania utracie masy kostnej. Ogólnie zaleca się rozpoczęcie leczenia małymi dawkami E2 (3-7μg/dobę transdermalnego E2 lub 0,25 mg doustnego E2 na dobę) w wieku 11 lub 12 lat i stopniowe zwiększanie dawki do dawek dla dorosłych (50-150μg/dobę transdermalnego E2 lub 2-4 mg doustnego E2 na dobę) w ciągu 2 do 3 lat. Preferowany jest estradiol transdermalny, a następnie estradiol doustny lub domięśniowy. Nie zaleca się stosowania doustnego etynyloestradiolu, chyba że inne opcje są niedostępne lub w przypadku problemów związanych z preferencjami pacjenta lub przestrzeganiem zaleceń, jak to miało miejsce w przypadku przedstawionej tu pacjentki. Po wystąpieniu przełomu krwotocznego lub po 2 latach od rozpoczęcia stosowania E2 dodaje się progestynę, aby zmniejszyć ryzyko hiperplazji endometrium. Progestyna może być podawana doustnie w schemacie cyklicznym z E2, doustnie w sposób ciągły z E2 lub w postaci urządzenia wewnątrzmacicznego zawierającego progestynę .
Przyszła płodność jest ważnym czynnikiem u pacjentek z zespołem Turnera. Dokładne i wczesne rozpoznanie mozaicyzmu 45,X/46,XY może pozwolić na doradztwo w zakresie potencjału reprodukcyjnego i dążenia do zajścia w ciążę poprzez zapłodnienie in vitro z jajem dawczyni i/lub macierzyństwo zastępcze. U pacjentek z mozaicyzmem 45,X/46,XY, jak również z dysgenezją gonad 46,XY, po donacji oocytów i zapłodnieniu pozaustrojowym uzyskano pomyślne wyniki ciąż, chociaż w większości przypadków poród odbył się przez cesarskie cięcie. Chociaż macica tej pacjentki mierzyła tylko 4,4 × 2,3 × 1,2 cm w badaniu ultrasonograficznym, nie ma przeciwwskazań do zajścia w ciążę z powodu wielkości macicy. Wielkość macicy jest prawdopodobnie wynikiem niskiego poziomu estrogenów, a nie wskazaniem, że macica jest niezdolna do donoszenia ciąży do terminu.
Podsumowując, ten przypadek pokazuje, że zespół Turnera z niskim poziomem mozaicyzmu może zostać przeoczony przez konwencjonalny kariotyp. Niektóre kobiety, u których rozpoznano zespół Swyera, mogą w rzeczywistości mieć zespół Turnera z niskim poziomem mozaicyzmu. Około 70-80% pacjentek z rozpoznaniem zespołu Swyera nie ma mutacji SRY, a zespół Turnera z niskopoziomowym mozaicyzmem może być rzeczywistą przyczyną dysgenezji gonad u niektórych z nich. W przypadkach, w których konwencjonalne wyniki kariotypu nie pasują do obrazu klinicznego, analiza FISH w kierunku niskopoziomowego mozaicyzmu może być informatywna.
Konflikty interesów
Autorzy deklarują, że nie mają konfliktów interesów.
Konflikty interesów
Autorzy deklarują, że nie mają konfliktów interesów.