Prevention and Treatment of Congestive Heart Failure in Diabetic Patients | Revista Española de Cardiología
INTRODUCTION
Cardiovascular diseases are the most important complication, by far, of diabetes mellitus. Obecnie powikłania sercowo-naczyniowe stanowią główny czynnik ryzyka chorobowości i śmiertelności u chorych na cukrzycę.1 Wiadomo, że najczęstszą chorobą serca w cukrzycy jest choroba wieńcowa, obejmująca główne tętnice nasierdziowe i mikrokrążenie. Śmiertelność z powodu ostrego zawału serca jest większa u chorych na cukrzycę w perspektywie krótko- i długoterminowej.2 Podobnie, źle kontrolowana hiperglikemia wiąże się z większą śmiertelnością w ostrej fazie ostrego zawału serca.3 Jednak jeszcze nie tak dawno temu dostępnych było mniej informacji na temat związku między cukrzycą a innym poważnym powikłaniem sercowo-naczyniowym, jakim jest niewydolność serca. Zainteresowanie niewydolnością serca gwałtownie wzrosło w ostatniej dekadzie z kilku powodów: a) rosnącej częstości występowania; b) złego rokowania (podobnego jak w przypadku częstych nowotworów); c) zwiększonej liczby przyjęć do szpitala; d) bardzo dużej częstości występowania (zwłaszcza u osób starszych) oraz e) dużych kosztów ekonomicznych. Podobnie rozwój nowych leków mogących poprawić rokowanie i jakość życia chorych z zastoinową niewydolnością serca przyczynił się do wzrostu zainteresowania tą chorobą.
Chociaż nadciśnienie tętnicze i choroba wieńcowa są podstawowymi przyczynami zastoinowej niewydolności serca w naszym regionie geograficznym, cukrzyca jest również związana z większym ryzykiem rozwoju niewydolności serca, a także z gorszym rokowaniem. Nie wiadomo na pewno, czy ta zwiększona częstość występowania niewydolności serca w cukrzycy wynika z następstw choroby wieńcowej związanej z cukrzycą, czy też jest bezpośrednią konsekwencją cukrzycy, niezależną od niedokrwienia mięśnia sercowego, tak zwaną „kardiomiopatią cukrzycową”. Chociaż niektórzy autorzy uważają, że istnieją wystarczające dowody patogenetyczne i epidemiologiczne przemawiające za występowaniem bezpośredniego uszkodzenia mięśnia sercowego w cukrzycy,4 to prawdopodobnie bliższe prawdy jest założenie, że patogeneza niewydolności serca w cukrzycy jest wieloczynnikowa, a istotną rolę w tym schorzeniu odgrywa niedokrwienie mięśnia sercowego i nadciśnienie tętnicze. Istnieją jednak spostrzeżenia, które potwierdzają tezę, że cukrzyca powoduje bezpośrednie uszkodzenie mięśnia sercowego.
PATHOGENESIS OF DIABETIC CARDIOMYOPATHY
It is an established fact that patients with diabetes mellitus develop coronary disease earlier, have a greater incidence of multivessel disease, and tend to suffer more severe and diffuse disease.5. Zmiany mikroangiopatyczne w małych naczyniach mogą również przyczyniać się do rozwoju kardiomiopatii cukrzycowej.6 Wiadomo również, że u dużego odsetka chorych na cukrzycę, wynoszącego od 28% do 68%, występuje towarzyszące nadciśnienie tętnicze. Może to częściowo tłumaczyć obserwowany u chorych na cukrzycę wzrost masy lewej komory (przerost komory). Niemniej jednak istnieją dowody doświadczalne i kliniczne, że wiele zaburzeń czynnościowych i morfologicznych związanych z sercem u pacjentów z cukrzycą może być niezależnych od dwóch wyżej wymienionych czynników.
W doświadczalnych modelach cukrzycy wywołanej haloksanem lub streptozocyną u świń lub szczurów,7,8 wykazano różne zaburzenia czynnościowe mięśnia sercowego, takie jak zmniejszenie objętości wyrzutowej (mimo prawidłowych ciśnień napełniania komór), zwiększenie sztywności komór, zwiększenie masy lewej komory, wydłużenie faz skurczu i rozkurczu, wydłużenie czasu relaksacji izowolumetrycznej, podwyższenie ciśnienia końcoworozkurczowego i zmniejszenie szybkości skracania. Te zaburzenia czynnościowe i morfologiczne mogą mieć podłoże biochemiczne. U szczurów chorych na cukrzycę opisano zaburzenia izoenzymów ATPazy i miozyny, upośledzenie transportu wapnia, zmiany funkcji receptorów błonowych oraz nieprawidłowości w metabolizmie węglowodanów, lipidów i nukleotydów adeninowych.7,8 Podobnie w cukrzycy występuje dysfunkcja śródbłonka, która może mieć istotne znaczenie w rozwoju niewydolności serca. Połączenie nadciśnienia tętniczego i cukrzycy u szczurów prowadzi do większej śmiertelności, z efektem synergistycznym, co ma miejsce również w praktyce klinicznej u ludzi.
Przerost lewej komory serca zwykle obecny u chorych na cukrzycę może być częściowo spowodowany dużą częstością występowania nadciśnienia tętniczego lub niedokrwienia mięśnia sercowego, jak zauważono. Istnieją jednak dane sugerujące, że może to być zjawisko niezależne, podobnie jak w modelach eksperymentalnych. W kilku badaniach wykazano, że chorzy na cukrzycę, zwłaszcza kobiety, mają większą masę lewej komory z powodu zwiększonej grubości ściany i większej średnicy komory.9 Cukrzyca wydaje się być niezależnym czynnikiem tego przerostu.9 Inne nieprawidłowości stwierdzane w ludzkich sercach chorych na cukrzycę obejmują zwłóknienie śródmiąższowe, obrzęk śródmiąższowy i ograniczone mikrokrążenie przy braku nadciśnienia tętniczego lub nasierdziowej choroby wieńcowej.6 Tak jak to miało miejsce u zwierząt doświadczalnych, skojarzenie nadciśnienia tętniczego z cukrzycą znacznie nasila uszkodzenia morfologiczne, tworząc silny substrat dla rozwoju niewydolności serca.
DOWODY EPIDEMIOLOGICZNE
Od czasu opisania kardiomiopatii cukrzycowej przez Rutlera i wsp.10 prawie 30 lat temu, na podstawie badania pośmiertnego 4 przypadków, zgromadzono wiele dowodów z badań klinicznych i epidemiologicznych na związek między cukrzycą a niewydolnością serca. Dane z badania Framingham wskazują, że u chorych na cukrzycę ryzyko rozwoju niewydolności serca jest większe niż u osób bez cukrzycy.11,12 Ryzyko to jest 2 i 5-krotnie większe odpowiednio u mężczyzn i kobiet. Nadmierne ryzyko wystąpienia niewydolności serca utrzymuje się po skorygowaniu przypadków o wiek, obecność nadciśnienia tętniczego, otyłości, hipercholesterolemii i choroby wieńcowej.11 Cukrzyca jest również czynnikiem ryzyka nagłego zgonu. W nowszych badaniach wykazano, że występowanie choroby niedokrwiennej serca, zwłaszcza u pacjentów, którzy przebyli zawał serca, wiąże się z większą częstością występowania niewydolności serca u chorych na cukrzycę niż u osób bez cukrzycy.13 Nie wiadomo, jak często i jak szybko dochodzi do ewolucji od przedklinicznych anomalii czynnościowych i morfologicznych do objawowej dysfunkcji komór, ani jaką rolę w zapobieganiu tej ewolucji może odgrywać metaboliczna kontrola hiperglikemii. Nie wiadomo, czy prawidłowa kontrola metaboliczna może spowodować remisję anomalii mięśnia sercowego. Ostatnie dane wskazują, że zaburzenia te mogą występować zarówno w cukrzycy typu 1, jak i typu 2.14
PROGNOZA NIEWYDOLNOŚCI SERCA U PACJENTÓW Z CUKRZYCĄ
Stopy śmiertelności i powikłań niewydolności serca są większe u pacjentów z cukrzycą niż u pacjentów bez cukrzycy. W niedawno przeprowadzonej metaanalizie obejmującej prawie 13 000 pacjentów z objawową lub bezobjawową dysfunkcją komór po zawale serca, pochodzących z badań SAVE, AIR, TRQCE i SOLVD, śmiertelność wynosiła 36,4% i 24,7% odpowiednio u chorych na cukrzycę i bez cukrzycy,15 chociaż względna rola innych czynników towarzyszących nie została dobrze określona. Badania cząstkowe z innych, nowszych badań klinicznych również wykazują większą śmiertelność u chorych na cukrzycę. I tak w badaniu MOCHA z karwedilolem (jedno z badań w ramach programu USA dotyczącego karwedilolu) śmiertelność wśród pacjentów przydzielonych do grupy placebo wynosiła 30% u chorych na cukrzycę i 9% u osób bez cukrzycy.16 W badaniu ATLAS wskaźniki te wynosiły odpowiednio 49% i 42%,17 podobnie jak w badaniu MERIT-HF z metoprololem.18 W niedawno opublikowanych danych z badania TRACE (trandolapril postmyocardial infarction) wykazano, że negatywny wpływ cukrzycy na rokowanie u chorych z pozawałową dysfunkcją komór jest niestały, ale stopniowo zwiększa się wraz z upływem czasu.19
LECZENIE FARMAKOLOGICZNE NIEWYDOLNOŚCI SERCA U PACJENTÓW Z CUKRZYCĄ
Leczenie farmakologiczne niewydolności serca jest zasadniczo podobne u pacjentów z cukrzycą i bez cukrzycy, i opiera się na podawaniu diuretyków, inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACEI) i beta-blokerów, a także naparstnicy, spironolaktonu i antagonistów receptorów angiotensyny II (ARA II) w odpowiednich przypadkach. Należy zauważyć, że wszystkie dostępne informacje na temat przydatności tych leków u pacjentów z niewydolnością serca pochodzą z badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z obniżoną frakcją wyrzutową (tradycyjnie nazywaną „skurczową niewydolnością serca”). Dotychczas brak jest informacji na temat prognostycznego działania tych leków u chorych z „rozkurczową niewydolnością serca” (lub, jak to się bardziej poprawnie określa, „niewydolnością serca z zachowaną funkcją skurczową”). Trwają badania, przede wszystkim z zastosowaniem ARA II, które powinny przynieść cenne informacje na temat leczenia tego problemu, stanowiącego coraz większy odsetek wszystkich przypadków niewydolności serca, zwłaszcza u osób starszych.20
Dostępne informacje na temat wyników stosowania wymienionych wcześniej leków u chorych na cukrzycę z niewydolnością serca i upośledzoną funkcją skurczową nie pochodzą z badań zaprojektowanych specjalnie dla chorych na cukrzycę, ale z ogólnych badań klinicznych dotyczących niewydolności serca, w których przeprowadzono analizy post hoc w podgrupach chorych na cukrzycę. Ponadto we wszystkich przypadkach rozpoznanie cukrzycy określano na podstawie wywiadu klinicznego, bez rozróżnienia na cukrzycę typu 1 i typu 2, która jest znacznie częstsza. Leki moczopędne są lekami, które szybciej i skuteczniej poprawiają objawy zastoinowe u chorych z niewydolnością serca, chociaż w żadnych badaniach klinicznych nie badano ich wpływu na rokowanie i śmiertelność. Ponieważ diuretyki mogą podnosić wartości glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2, szczególnie w dużych dawkach, konieczne jest u nich staranne miareczkowanie dawki w celu ustalenia minimalnej skutecznej dawki.
ACEI są lekami, które po raz pierwszy wykazały poprawę przeżycia pacjentów z niewydolnością serca i obniżoną frakcją wyrzutową, a także w przypadkach bezobjawowej dysfunkcji komór. Wyniki te odnoszą się również do chorych na cukrzycę, jak wykazała subanaliza badania SOLVD, w której stwierdzono, że ACEI były równie skuteczne u chorych na cukrzycę, jak i u osób bez cukrzycy w zmniejszaniu śmiertelności i częstości ponownych przyjęć.21 We wspomnianej wcześniej metaanalizie,15 bezwzględna korzyść była większa w przypadku chorych na cukrzycę (36 uratowanych istnień ludzkich na 1000 pacjentów leczonych ACEI u osób bez cukrzycy w porównaniu z 48 na 1000 u chorych na cukrzycę). Jeśli chodzi o najskuteczniejszą dawkę ACEI, dużą lub małą, dane z badania ATLAS, w którym porównywano lisinopril w dawce 35 mg i 5 mg, wykazały większe zmniejszenie względnego ryzyka śmiertelności przy stosowaniu dużej dawki w porównaniu z małą dawką u 611 chorych na cukrzycę (z łącznej liczby 3164 włączonych do badania) niż u osób bez cukrzycy (odpowiednio 14% i 6%). Tolerancja dużej dawki lisinoprilu była dobra i podobna u pacjentów z cukrzycą i bez cukrzycy.17 Chociaż wyniki nie osiągnęły poziomu konwencjonalnej istotności statystycznej, maksymalna tolerowana dawka ACEI wydaje się być najwłaściwszą opcją u pacjentów z cukrzycą.17
W ciągu zaledwie kilku lat beta-adrenolityki przeszły drogę od bycia przeciwwskazanymi w niewydolności serca do bycia lekami z wyboru ze względu na ich bardzo korzystne działanie prognostyczne u pacjentów z niewydolnością serca i dysfunkcją skurczową. Tradycyjnie cukrzyca była uważana za względne przeciwwskazanie do ich stosowania, ale obecnie beta-blokery wykazują korzystne działanie u chorych na cukrzycę z nadciśnieniem tętniczym lub chorobą niedokrwienną serca, a także z niewydolnością serca. W badaniu MOCHA16 największa redukcja śmiertelności miała miejsce w podgrupie chorych na cukrzycę leczonych karwedilolem; 6-miesięczna śmiertelność wynosiła u nich 6% w porównaniu z 30% w grupie kontrolnej. Z kolei w badaniu MERIT-HF obserwowano nieco mniej korzystne działanie metoprololu u chorych na cukrzycę niż u chorych bez cukrzycy.
W odniesieniu do ARA II badania z irbesartanem wskazują, że leki te mogą zwiększać frakcję wyrzutową u chorych na cukrzycę z niewydolnością serca.22 W badaniu ELITE 1 śmiertelność w podgrupie chorych na cukrzycę w wieku powyżej 65 lat była mniejsza w przypadku stosowania losartanu niż kaptoprilu (4,6% vs 13,6%).23 Ostatnio poznano wyniki badania Val-HeFT, w którym porównywano skojarzenie walsartanu i kaptoprilu z samym kaptoprilem u chorych z umiarkowaną niewydolnością serca. Dodanie walsartanu do ACEI spowodowało zmniejszenie liczby ponownych przyjęć do szpitala i większą poprawę objawową, choć nie zmniejszyło śmiertelności. Nadal nie dysponujemy analizą podgrupy chorych na cukrzycę w tym badaniu. Inne badania w przebiegu ARA II, takie jak CHARM z kandesartanem, czy inne z losartanem lub irbesartanem, pozwolą lepiej poznać rolę tych leków w leczeniu niewydolności serca zarówno z zachowaną, jak i upośledzoną funkcją skurczową.
Prewencja niewydolności serca u chorych na cukrzycę
Prewencja rozwoju niewydolności serca u chorych na cukrzycę wymaga w pierwszej kolejności prewencji choroby wieńcowej, a w drugiej odpowiedniej kontroli nadciśnienia tętniczego (zalecane wartości napięcia tętniczego muszą być niższe niż 130/85 mm Hg). Jak już wcześniej wspomniano, nadal nie wiadomo, czy kontrola metaboliczna cukrzycy może zapobiec lub spowodować ustąpienie zaburzeń w obrębie mięśnia sercowego i mikrokrążenia wieńcowego. Niemniej jednak kilka ważnych badań klinicznych dostarczyło danych na temat przydatności niektórych leków (ACEI i ARA II) w prewencji pierwotnej niewydolności serca u chorych na cukrzycę. Od czasu opublikowania wyników badania HOPE wiadomo, że leczenie ramiprylem z grupy ACEI istotnie zmniejsza częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów wysokiego ryzyka bez znanej choroby serca.24 Ten korzystny efekt obserwowano również w podgrupie pacjentów z cukrzycą (Micro-HOPE).25 Niemniej jednak i chociaż ramipryl wykazywał korzystne działanie w odniesieniu do objawów niewydolności serca, nie zmniejszał istotnie liczby przyjęć do szpitala. Przeciwnie, w badaniu RENAAL, w którym porównywano losartan z placebo u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią, losartan spowodował zmniejszenie ryzyka pierwszego przyjęcia z powodu niewydolności serca o 32% (P=,005).26 Subanaliza badania HOPE u pacjentów z niewydolnością nerek nie wykazała różnic w liczbie przyjęć z powodu niewydolności serca między ramiprylem a placebo.27 Wydaje się zatem, że ARA II może mieć działanie ochronne przed rozwojem niewydolności serca u chorych na cukrzycę z nefropatią, a efektu tego nie stwierdzono w przypadku stosowania ACEI. Przyszłe badania powinny potwierdzić te wyniki i ustalić, czy ten korzystny efekt występuje również u chorych na cukrzycę bez niewydolności nerek.