PTH versus PTHrP – Small Differences, Big Implications

PTH versus PTHrP – Small Differences, Big Implications

Samantha Kass Newman, MD

Peer Reviewed

48-letni palacz z depresją i lekkim problemem z alkoholem zgłasza się na oddział ratunkowy z pogarszającym się zmęczeniem, silnym bólem w dolnej części pleców, zaparciami, bólem brzucha i 4-dniowymi wymiotami spowodowanymi kawą mieloną.

To może być cokolwiek. Wirusowe zapalenie żołądka i jelit? Być może. Zatrucie pokarmowe? Prawdopodobnie nie. Krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego? Prawdopodobnie, biorąc pod uwagę jego spożycie alkoholu. Wysyłasz rutynowe wyniki badań, a potem dostajesz wezwanie na krytyczną wartość: jego wapń wynosi 13,8 mg/dl. Albumina jest w normie. Następnie sprawdzasz poziom hormonu przytarczyc (PTH) i okazuje się, że jest niski i wynosi 7 pg/mL (norma = 11-54 pg/mL).

Wapń dostaje się do organizmu poprzez spożycie z dietą. Czterdzieści procent jest wchłaniane w jelicie cienkim przez błonę graniczną szczoteczek, a pozostała część jest wydalana w stolcu. Witamina D działa bezpośrednio na komórki nabłonka jelitowego do wiązania wapnia, ułatwiając jego wchłanianie. W stanach niskiego poziomu wapnia, PTH jest uwalniany z przytarczyc poprzez egzocytozę. Następnie działa bezpośrednio na kości, wiążąc się z receptorem PTH-1 osteoblastów, aby przeciwstawić się hamowaniu szlaku sygnałowego β-katenina/Wnt, stymulując w ten sposób proliferację osteoklastów. Równocześnie PTH działa bezpośrednio na nerki, zwiększając nerkową reabsorpcję wapnia poprzez ułatwianie konwersji witaminy D do jej najbardziej aktywnej formy. PTH wykazuje zarówno anaboliczne, jak i kataboliczne działanie na kości w zależności od sposobu podawania; ciągły wlew PTH powoduje ciężką hiperkalcemię i zmniejszenie netto objętości kości, podczas gdy codzienne przerywane leczenie PTH zwiększa tworzenie kości. Mechanizm ten jest nie do końca poznany, ale badania sugerują rolę białka Wnt sygnalizującego WNT-4 w różnicowaniu komórek osteoprogenitorowych.

Najczęstszą ambulatoryjną etiologią hiperkalcemii jest pierwotna nadczynność przytarczyc spowodowana gruczolakiem przytarczyc. Jeżeli gruczolak jest pojedynczy i wystarczająco duży, może być wykryty w badaniu Sestamibi i leczony poprzez chirurgiczną resekcję.

Podstawowa nadczynność przytarczyc jest często spowodowana przewlekłą chorobą nerek, w której brak możliwości reabsorpcji wapnia na poziomie kanalika dystalnego skutkuje niskim poziomem wapnia w surowicy i skokowym wzrostem PTH. Ponadto zmniejszona 1α-hydroksylacja 25 witaminy D przez nerki skutkuje zmniejszonym poziomem 1,25 witaminy D. Jest to najbardziej aktywna forma witaminy D, która ułatwia jelitowe wchłanianie wapnia. Inną przyczyną wtórnej nadczynności przytarczyc jest niedobór witaminy D, który może wynikać z przyczyn dietetycznych, zaburzeń wchłaniania lub (rzadziej) z przyczyn genetycznych. W obu przypadkach wtórnej nadczynności przytarczyc stężenie wapnia w surowicy może być nieznacznie podwyższone, ale rzadko jest dramatycznie wysokie.

Z tłumionym PTH wynoszącym 7, ten pacjent wyraźnie nie ma pierwotnej ani wtórnej nadczynności przytarczyc. Nasze myśli kierują się ku innym przyczynom hiperkalcemii. Czy pacjent przyjmuje leki moczopędne? Nie. Czy w przeszłości miał problemy z tarczycą lub objawy tyreotoksykozy? Nie. Czy był ostatnio unieruchomiony przez dłuższy czas, może po operacji ortopedycznej? Negatywnie. Czy przedawkował produkty mleczne, leki zobojętniające lub przyjmował duże dawki witamin A lub D? Nie przypomina sobie tego. Historia gruźlicy lub innej choroby ziarniniakowej? Nie. Czy w rodzinie występowały przypadki wysokiego poziomu wapnia we krwi? Nie ma pojęcia.

W tym momencie należy rozważyć hiperkalcemię złośliwą. Jest to najczęściej spowodowane przez guzy produkujące peptyd związany z hormonem przytarczyc, lub PTHrP. Chociaż zwykle jest on produkowany przez raka płaskonabłonkowego (w tym raka płuc, głowy, szyi, piersi, pęcherza moczowego i jajnika), można go również zaobserwować w chłoniakach, a nawet u pacjentów z białaczką T-komórkową.

PTHrP jest w rzeczywistości normalnym produktem genowym wyrażanym w wielu prymitywnych tkankach neuroendokrynnych i łożysku. Jego główna rola fizjologiczna występuje w płytce wzrostowej, gdzie reguluje rozwój kości endochondralnej; pośredniczy również w reakcji nabłonkowo-mezenchymalnej podczas tworzenia gruczołu sutkowego. Chociaż PTHrP jest przydatny u rozwijających się płodów i dzieci, jego fizjologiczna rola u nieciężarnych dorosłych nie jest jasna. W związku z tym, podwyższone stężenie PTHrP w surowicy u osób dorosłych jest nieprawidłowe i niepokojące. W ostatnich latach, badania wyjaśniły rolę PTHrP w rozwoju i stanach chorobowych, takich jak osteoporoza i zapalenie kości i stawów .

Cząsteczka PTHrP sama w sobie ma znaczną homologię z PTH, nawet wiążąc się z tym samym receptorem PTH-1 w osteoblastach . Aktywuje ona również te same szlaki resorpcji kości, resorpcji wapnia w kanalikach dystalnych i hamowania transportu fosforanów w kanalikach proksymalnych, co PTH. Ale wyraźnie PTHrP i PTH nie są całkowicie podobne w swoich funkcjach. W szczególności PTHrP nie stymuluje enzymatycznej konwersji nerkowej witaminy D do jej najbardziej aktywnego metabolitu, a zatem nie zwiększa jelitowej absorpcji wapnia. Ponadto rzadko zdarza się, aby komórki nowotworowe ektopowo wytwarzały endogenny PTH.

Nie wiadomo, dlaczego niektóre komórki nowotworowe wytwarzają ektopowo PTHrP. Wydaje się jednak, że proliferujące komórki nowotworowe wykorzystują te same mechanizmy, które występują w rozwijającej się płytce wzrostowej, wykorzystując normalnie uśpioną rozwojową ścieżkę Hedgehog do zwiększenia ekspresji PTHrP. To z kolei indukuje ekspresję RANKL, a następnie resorpcję kości i tworzy ognisko przerzutów do kości, uwalniając w tym procesie TGF-β. W ten sposób powstaje błędne koło, ponieważ sam TGF-β stymuluje dalszą produkcję i uwalnianie PTHrP z komórek nowotworowych. W tym sensie, PTHrP napędza rozwój przerzutów do kości, a rozpad kości pośredniczy w dalszym uwalnianiu PTHrP. Warto zauważyć, że PTHrP może również stymulować przerzuty niezależnie od szlaku Hedgehog, wykorzystując czynnik transkrypcyjny Gli2 .

W związku z tym nadmiar PTHrP często powoduje bardziej znaczącą hiperkalcemię niż nadczynność przytarczyc, ponieważ powoduje rozłączenie resorpcji i tworzenia kości. Dlatego też pacjenci z podwyższonym stężeniem PTHrP mają tendencję do ciężkiej hiperkalcemii, często przekraczającej 12 mg/dl. Pacjenci z hiperkalcemią spowodowaną przez PTHrP mają również zwykle obniżony poziom PTH, a powyższy pacjent nie jest wyjątkiem. Dzieje się tak, ponieważ wapń w surowicy jest wysoki z autonomicznego źródła, więc negatywnie wpływa na normalne gruczoły przytarczyczne, aby zmniejszyć produkcję endogennego PTH .

Ponieważ PTHrP wydaje się odgrywać rolę w normalnej funkcji osteoblastów, może być możliwe wykorzystanie tej cząsteczki w innych modelach choroby. Chociaż PTHrP powoduje nieproporcjonalną utratę kości w chorobie przerzutowej kości, analogi PTHrP są obecnie opracowywane jako potencjalne środki anaboliczne w leczeniu osteoporozy. Większość obecnie dostępnych metod leczenia osteoporozy jest ukierunkowana na zapobieganie resorpcji kości. Obecnie jedynym lekiem, który indukuje tworzenie kości jest teriparatyd (lub rhPTH 1-34), choć trwają badania nad innymi lekami, które również wykorzystują szlak WNT w osteoblastach. Teoria stojąca za tym potencjalnym zastosowaniem jest taka, że podobnie jak rhPTH, przerywane podawanie PTHrP może zachęcać do osteoblastogenezy i promować przeżycie osteoblastów .

Nic dziwnego, że leczenie hiperkalcemii wywołanej PTHrP obejmuje leczenie podstawowego źródła produkcji PTHrP za pomocą chirurgii lub chemioterapii. Używany jako biomarker, poziom PTHrP może mierzyć odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe. Obecnie nie ma dostępnego środka, który celuje konkretnie w PTHrP, chociaż niekalcemiczne analogi witaminy D, takie jak 22-oksakalcytriol, były badane i wydają się zmniejszać uwalnianie PTHrP w modelach zwierzęcych in vitro .

Pacjent opisany powyżej przeszedł górną endoskopię, która ujawniła liczne wrzody żołądka i dwunastnicy. Patologia z tej procedury była negatywna dla Helicobacter pylori i złośliwości. W celu oceny bólu w dolnej części pleców wykonano badanie RTG kręgosłupa, które nie wykazało zmian litycznych w kościach, natomiast wykazało łagodną chorobę zwyrodnieniową stawów. Na koniec wykonano tomografię komputerową klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy, która ujawniła 3-centymetrowy guzek w prawym górnym płacie. Biopsja potwierdziła niedrobnokomórkowego raka płuca, typu płaskonabłonkowego. Dwa tygodnie później stężenie PTHrP w surowicy było podwyższone (47 pmol/l; norma <6). Skany wykazały lokalizację choroby i pacjent przeszedł operację usunięcia guza, a następnie był leczony chemioterapią.

Ten przypadek pokazuje, jak ważne jest wykluczenie nowotworu złośliwego u pacjentów z hiperkalcemią i obniżonym stężeniem PTH. Niezwykle istotne jest zrozumienie subtelnych, ale ważnych różnic między PTH i PTHrP, ponieważ mają one ogromny wpływ na diagnozę, leczenie i wyniki pacjentów.

Dr. Samantha Kass Newman jest rezydentem 2 roku w NYU Langone Medical Center

Peer reviewed by Loren Greene, MD, Endocrinologist, NYU Langone Medical Center

Image courtesy of Wikimedia Commons

1. Hoenderop JG, Nilius B, Bindels RJ. Calcium absorption across epithelia. Physiol Rev. 2005 Jan;85(1):373-422. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15618484
2. Brown EM, Hebert SC. Calcium-receptor-regulated przytarczyc i funkcji nerek. Bone. 1997;20(4):303.
3. Bergenstock MK, Partrige NC. Parathyroid hormone stymulacji niekanonicznych Wnt sygnalizacji w kości. Ann N Y Acad Sci. 2007 Nov;1116:354-9.
4. Silverberg SJ, Bilezikian JP. Evaluation and management of primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(6):2036. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8964825
5. Martin KJ, Gonzalez EA. Metabolic bone disease in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2007;18:875. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17251386
6. Stewart, AF. Hypercalcemia associated with cancer. N Engl J Med 2005; 352-373.
7. Wysolmerski JJ. Parathyroid hormone-related protein: an update. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Sep; 97(9):2947-2956.
8. Rizzoli R, Ferrari SL, Pizurki L, Caverzasio J, Bonjour JP. Actions of parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein. J Endocrinol Invest. 1992;15(9,6):51. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1338636
9. Syed MA, Horwitz MJ, Tedesco MB, Garcia-Ocaña A, Wisniewski SR, Stewart AF. Parathyroid hormone-related protein-(1-36) stimulates reabsorption renal tubular calcium reabsorption in normal human volunteers: implications for the pathogenesis of humoral hypercalcemia of malignancy. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(4):1525.
10. Schilling T, Pecherstorfer M, Blind E, Leidig G, Ziegler R, Raue F. Parathyroid hormone-related protein (PTHrP) does not regulate 1,25-dihydroxyvitamin D serum levels in hypercalcemia of malignancy. J Clin Endocrinol Metab. 1993;76(3):801.
11. Sterling JA, Oyajobi BO, Grubbs B, Padalecki SS, Munoz SA, Gupta A, Story B, Zhao M, Mundy GR: The hedgehog signaling molecule Gli2 induces parathyroid hormone-related peptide expression and osteolysis in metastatic human breast cancer cells. Cancer Res 66: 7548 -7553, 2006
12. Mundy GR, Edwards JR. PTH-Related Peptide (PTHrP) in Hypercalcemia. J Am Soc Nephrol. 2008 Apr;19(4):672-5. (http://jasn.asnjournals.org/content/19/4/672.full)
13. Johnson RW, Merkel AR, Page JM, Ruppender NS, Guelcher Sa, Sterling JA. Wnt signaling induces gene expression of factors associated with bone destruction in lung and breast cancer. Clin exp Metastasis. 2014 Dec;31(8):945-59.
14. Horwitz MJ, Tedesco MB, Gundberg C, Garcia-Ocana A, Stewart AF: Short-term, high-dose parathyroid hormone-related protein as a skeletal anabolic agent for the treatment of postmenopausal osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 88:569 -575, 2003
15. Esbrit P, Alcaraz MJ. Current perspectives on parathyroid hormone (PTH) and PTH-related protein (PTHrP) as bone anabolic therapies. Biochem Pharmacol. 2013 May 15; 85(10):1417-23. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23500550
16. Inoue D, Matsumoto T, Ogata E, Ikeda K. 22-oxacalcitriol, niekalcemiczny analog kalcytriolu, tłumi zarówno proliferację komórek, jak i ekspresję genu peptydu związanego z hormonem przytarczyc w ludzkich limfotropowych komórkach T zakażonych wirusem limfotropowym typu I. J Biol Chem. 1993;268(22):16730.