Rola dihydropirydynowych blokerów kanału wapniowego w leczeniu nadciśnienia tętniczego i chorób układu sercowo-naczyniowego – aktualizacja
Ostatnie dowody przemawiają za centralną rolą blokerów kanału wapniowego (CCBs), a w szczególności środków z grupy dihydropirydyn (DHP), w leczeniu nadciśnienia tętniczego i chorób układu sercowo-naczyniowego (CVD). Przedstawiamy tu wyniki najnowszych badań, przeglądów systematycznych i metaanaliz, które obalają wyniki jednej, ale szeroko nagłośnionej, wcześniejszej niekorzystnej metaanalizy.1 W tych najnowszych doniesieniach CCBs jawią się jako skuteczne i bezpieczne leki przeciwnadciśnieniowe, które znacznie zmniejszają ryzyko zdarzeń mózgowo-naczyniowych i sercowo-naczyniowych, a także mogą wywierać korzystny wpływ na nerki. W związku z tym, ponieważ większość pacjentów z nadciśnieniem tętniczym potrzebuje więcej niż jednego leku, aby osiągnąć zalecane wartości ciśnienia tętniczego,2,3 istnieją silne argumenty przemawiające za włączeniem CCB do leczenia skojarzonego.
Skuteczność przeciwnadciśnieniowa
Liczne badania porównawcze wykazały, że CCB są na ogół co najmniej tak samo skuteczne jak inne klasy leków przeciwnadciśnieniowych. Na przykład w badaniu Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego nifedypina w postaci systemu terapeutycznego żołądkowo-jelitowego (GITS) spowodowała podobne obniżenie ciśnienia tętniczego jak koamilozyd.4 W badaniu Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), w nieco podobnej populacji pacjentów, amlodypina, lisinopril i chlortalidon obniżały ciśnienie tętnicze w podobnym stopniu: chociaż 5-letnie skurczowe ciśnienie tętnicze było o 0,8 mmHg wyższe w grupie amlodypiny niż w grupie chlortalidonu (p=0.03), 5-letnie rozkurczowe ciśnienie tętnicze było istotnie niższe (0,8 mmHg, p<0,001).5 W badaniu Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) (amlodipina, dodanie perindoprilu w razie potrzeby vs atenolol, dodanie bendroflumetiazydu w razie potrzeby), wartości ciśnienia tętniczego były niższe przez cały czas trwania badania u pacjentów otrzymujących schemat oparty na amlodipinie niż na atenololu.6
W badaniu Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (VALUE) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym obciążonych dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym wykazano, że leczenie oparte na amlodypinie jest znacznie skuteczniejsze w kontrolowaniu ciśnienia tętniczego niż leczenie oparte na blokerze receptora angiotensyny AII (ARB) – walsartanie.7 W schematach opartych na amlodipinie uzyskano większą kontrolę ciśnienia tętniczego w ciągu miesiąca od rozpoczęcia leczenia7 i chociaż podbadanie z 24-godzinnym ambulatoryjnym monitorowaniem ciśnienia tętniczego (ABPM) wykazało podobną redukcję 24-godzinnego ciśnienia tętniczego po roku leczenia w obu schematach, nocne ciśnienie tętnicze w ostatnich godzinach przerwy w dawkowaniu było niższe w przypadku CCB.8 W przeglądzie 27 randomizowanych badań Blood Pressure Lowering Treatment TrialistsÔÇÖ Collaboration również wykazano porównywalną skuteczność przeciwnadciśnieniową CCB w porównaniu z innymi lekami.9
Pacjenci z wysokim spożyciem soli dobrze reagują na CCB, ze względu na ich właściwości moczopędne i natriuretyczne, w przeciwieństwie do osób przyjmujących inhibitory ACE lub ARB. Nifedypina w dawce 90 mg (w postaci preparatu GITS o przedłużonym uwalnianiu) była równie skuteczna jak hydrochlorotiazyd w dawce 50 mg w badaniu typu cross-over w grupie 10 pacjentów z łagodnym nadciśnieniem tętniczym leczonych przez okres ośmiu tygodni.10 Prawdopodobnie większość pacjentów w badaniu VALUE nie ograniczała spożycia soli, co może tłumaczyć skuteczność leczenia opartego na amlodypinie w porównaniu z leczeniem opartym na walsartanie w tym badaniu.
Wpływ na udar mózgu
Od czasu, gdy w badaniu Syst-Eur wykazano dramatyczną 42% redukcję częstości występowania udaru mózgu w porównaniu z placebo,11 CCBs zostały uznane za skuteczne leki przeciwnadciśnieniowe u pacjentów z chorobą naczyniowo-mózgową. W porównaniu z placebo CCB zmniejszają względne ryzyko udaru mózgu o 38-39%.9,12 Redukcja ta jest znacznie większa niż 19% uzyskane w przypadku beta-blokerów, co stanowi połowę wartości oczekiwanej na podstawie wcześniejszych badań dotyczących nadciśnienia tętniczego.13 Ponadto, chociaż częstość występowania udaru mózgu w grupie kontrolnej znacznie się różniła w poszczególnych badaniach, w większości z nich obserwowano tendencję do zmniejszania ryzyka udaru mózgu pod wpływem leczenia CCB, chociaż tylko w jednym, badaniu NORDIL (Nordic diltiazem), z diltiazemem w porównaniu z diuretykiem/beta-blokerem, osiągnięto znamienność.14 Jednak wszystkie badane leki z grupy DHP konsekwentnie zmniejszały ryzyko udaru mózgu. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu A Coronary disease Trial investigating Outcome with Nifedipine GITS (ACTION), w którym nifedipinę GITS porównywano z placebo, zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości występowania udaru mózgu lub przemijającego napadu niedokrwiennego (TIA) o 28% i 27% zarówno w całej populacji, jak i w podgrupie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym15 . Ponadto u chorych z nadciśnieniem tętniczym nifedypina GITS istotnie zmniejszyła o 33% w porównaniu z placebo częstość występowania wyniszczającego udaru mózgu (patrz tab. 1).16 Z kolei werapamil, zarówno w badaniu Controlled ONset Verapamil INvestigation of Cardiovascular Endpoints (CONVINCE)17 , jak i Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study (VHAS)18 , wiązał się ze zwiększoną częstością występowania udaru mózgu w porównaniu z aktywnym komparatorem (odpowiednio atenolol/hydrochlorotiazyd i chlortalidon). Należy jednak zauważyć, że zarówno CONVINCE, jak i VHAS miały niewystarczającą moc, a wyniki badania INternational VErapamil SR-Trandolapril Study (INVEST)19 (patrz poniżej) wykazały zmniejszenie ryzyka udaru mózgu w przypadku terapii opartej na werapamilu w porównaniu z terapią opartą na beta-blokerze.
Metaanaliza wielu badań, w tym tych, w których CCB były porównywane z konwencjonalną terapią (diuretykami lub beta-blokerami)20,21 również wykazała, że CCB zapewniają lepszą ochronę przed śmiertelnym i niezakończonym zgonem udarem mózgu niż starsze leki. We wcześniejszym raporcie20 uwzględniono dziewięć badań dotyczących CCB, dla których, po ich połączeniu, iloraz szans (OR) wystąpienia udaru wynosił 0,92 (95% przedział ufności (CI): 0,84-1,01, p=0,07). Po wyłączeniu jedynego badania (CONVINCE) z dziewięciu, w którym stosowano CCB inne niż DHP, OR dla udaru wynosił 0,9 i osiągnął istotność (95% CI: 0,82-0,98, p=0,02). W późniejszej publikacji21 dodano badania Systolic Hypertension in the Elderly Long-term Lacipidine (SHELL) oraz INVEST. W badaniu SHELL wykazano podobną skuteczność lacidipiny i chlortalidonu22 , natomiast w badaniu INVEST zmniejszenie częstości występowania udaru mózgu było korzystniejsze dla strategii opartej na CCB niż na beta-blokerach.19 Nie dziwi więc, że w 2005 roku Staessen i współpracownicy stwierdzili jeszcze większy efekt ochronny dla CCB, zwiększając korzyść w stosunku do starszych leków z 7,6% do 8% (p=0,03).21 Jednak nawet ta ostatnia analiza nie obejmowała badania ASCOT, w którym leczenie oparte na CCB istotnie zmniejszyło o 25% odsetek chorych z pierwszym śmiertelnym lub niezakończonym zgonem udarem mózgu.6
Przegląd Blood Pressure Lowering Treatment TrialistsÔÇÖ Collaboration wykazał, że CCB nie tylko przewyższają diuretyki/beta-blokery w zapobieganiu udarom mózgu, ale są również co najmniej tak samo skuteczne jak inhibitory ACE.9,12 Ponadto przeglądy TrialistsÔÇÖ z 2003 i 2005 roku nie obejmowały ani badania ASCOT, ani INVEST, ani VALUE. W badaniu VALUE (amlodipina versus walsartan) wykazano tendencję do zmniejszenia przy leczeniu opartym na CCB o 15% (hazard ratio (HR) 1,15 (0,98-1,35), p=0,08) odsetka chorych, u których wystąpił pierwszy śmiertelny lub niezakończony zgonem udar mózgu.7
W związku z tym publikacje z 2005 roku, zarówno Staessen21, jak i Blood Pressure Lowering Treatment TrialistsÔÇÖ Collaboration9, mogły nie doceniać lepszego efektu ochronnego przed udarem mózgu CCBs w porównaniu nie tylko z beta-blokerami/diuretykami, ale także ARBs.
Wpływ na zdarzenia sercowo-naczyniowe
W metaanalizie z 2003 roku przeprowadzonej przez Staessena i współpracowników nie stwierdzono istotnych różnic w połączonych OR między grupami leczonymi CCB i konwencjonalnymi lekami w odniesieniu do śmiertelności, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, wszystkich zdarzeń sercowo-naczyniowych i zawału mięśnia sercowego.20 Metaanaliza ta nie obejmowała jednak ani wspomnianych wcześniej badań VALUE7 i ASCOT,6 ani badań ACTION15 i CAMELOT.23 W aktualizacji z 2005 roku21 uznano, że w tych nowszych badaniach stosowanie DHP CCB wiązało się ze zmniejszeniem ryzyka zawału serca (MI) w porównaniu z placebo (jak w badaniu CAMELOT) lub ARB (jak w badaniu VALUE).
W badaniu VALUE wykazano, że schemat oparty na amlodypinie jest znacznie skuteczniejszy niż schemat oparty na walsartanie w zmniejszaniu częstości występowania śmiertelnego i niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego (patrz rycina 1).7 Korzyść ta była prawdopodobnie związana z lepszym działaniem przeciwnadciśnieniowym strategii opartej na amlodypinie, szczególnie w ciągu pierwszych kilku miesięcy terapii. Ponadto przy tym samym poziomie kontroli ciśnienia tętniczego nie stwierdzono istotnej różnicy między leczeniem w zakresie pierwotnego złożonego punktu końcowego, jakim była zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowych lub śmiertelność z wszystkich przyczyn, chociaż zarówno częstość hospitalizacji z powodu niewydolności serca, jak i występowania nowo ujawniającej się cukrzycy były istotnie mniejsze w grupie stosującej walsartan.24 Wyniki nie potwierdziły zatem pierwotnej hipotezy badania VALUEÔÇÖ, tj. że przy tym samym poziomie kontroli ciśnienia tętniczego walsartan będzie skuteczniejszy niż amlodypina w zmniejszaniu zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowych. Obie strategie leczenia były dobrze tolerowane; obrzęki i hipokaliemia występowały istotnie częściej w grupie amlodypiny, a zawroty głowy, ból głowy i biegunka były zgłaszane częściej w grupie walsartanu. Dławica piersiowa występowała również częściej w przypadku strategii opartej na ARB.
W badaniu ACTION pacjentów z leczoną stabilną dławicą piersiową przydzielono do grupy nifedypiny GITS (60 mg raz na dobę) lub placebo.15 Czas obserwacji wyniósł 97,3%. Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami pod względem częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego (połączenie zgonu, ostrego zawału serca, opornej na leczenie dławicy piersiowej, nowej jawnej niewydolności serca, wyniszczającego udaru mózgu i rewaskularyzacji obwodowej). Ponadto nie stwierdzono różnic między grupami w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego bezpieczeństwa (zgon, MI i udar), co podkreśla bezpieczeństwo stosowania nifedypiny GITS. W badaniu ACTION zaobserwowano również 11% zmniejszenie łącznej częstości zgonów, głównych zdarzeń sercowo-naczyniowych, rewaskularyzacji i koronarografii (predefiniowany drugorzędowy punkt końcowy; p=0,001) (patrz Rycina 3) oraz istotne 29% zmniejszenie częstości występowania nowej jawnej niewydolności serca (p=0,02). ACTION wykazuje zatem, że u pacjentów z objawową dławicą piersiową i stabilną CAD nifedypina GITS jest bezpieczna i zmniejsza zapotrzebowanie na interwencje wieńcowe oraz częstość występowania niewydolności serca.
W badaniu CAMELOT23 porównano wpływ amlodypiny lub enalaprilu w porównaniu z placebo na zdarzenia sercowo-naczyniowe u pacjentów z udokumentowaną angiograficznie CAD i prawidłowym BP. Oba aktywne sposoby leczenia obniżały ciśnienie tętnicze w takim samym stopniu. Niemniej jednak czas do wystąpienia poważnego zdarzenia sercowo-naczyniowego był znacznie dłuższy w przypadku amlodypiny niż w przypadku enalaprilu lub placebo, a w porównaniu z placebo amlodypina zmniejszyła liczbę niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych o 31%, liczbę rewaskularyzacji wieńcowej o 27%, a liczbę hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej o 42%.
Chociaż nowsza metaanaliza przeprowadzona przez Staessen i wsp.21 Chociaż nowsza metaanaliza przeprowadzona przez Staessena i wsp.21 wydaje się sugerować, że nifedypina GITS nie ma takiego samego ochronnego działania jak amlodypina przed MI, należy podkreślić, że w badaniu VALUE,7 pacjentów leczono docelowym ciśnieniem tętniczym, podczas gdy pacjenci w badaniu CAMELOT byli normotensyjni;23 badanie ACTION miało na celu rozstrzygnięcie, czy nifedypina GITS korzystnie wpływa na długoterminowe wyniki kliniczne pacjentów ze stabilną dławicą piersiową, a docelowy poziom ciśnienia tętniczego nie został określony.15 Wyjaśniałoby to pozorną przewagę amlodypiny nad nifedypiną GITS, gdyby, jak zauważyli Staessen i wsp.,20,21 samo obniżenie ciśnienia tętniczego było wystarczające do uzyskania wszystkich obserwowanych korzyści sercowo-naczyniowych ze stosowania leków przeciwnadciśnieniowych.
Uaktualnienie z 2005 roku21 grupy Staessena nie obejmowało badania ASCOT,6 prawdopodobnie dlatego, że zostało ono opublikowane zbyt późno, aby mogło być wzięte pod uwagę. Podstawowym celem ramienia obniżającego ciśnienie tętnicze (BPLA) tego wieloośrodkowego, prospektywnego badania było porównanie wpływu standardowego schematu leczenia przeciwnadciśnieniowego (beta-bloker (atenolol) z diuretykiem (bendroflumetiazyd) w zależności od potrzeb) z bardziej nowoczesnym schematem (CCB (amlodypina) z inhibitorem ACE (perindopril) w zależności od potrzeb) na zawał serca bez ofiar śmiertelnych i śmiertelną chorobę wieńcową (CAD).6 Kwalifikujący się pacjenci mieli nadciśnienie tętnicze i co najmniej trzy inne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Badanie przerwano przedwcześnie po medianie obserwacji wynoszącej 5,5 roku, ponieważ w porównaniu ze schematem opartym na atenololu stosowanie inhibitora CCB/ACE spowodowało mniejszą liczbę zawałów serca bez skutku śmiertelnego i CAD ze skutkiem śmiertelnym (10%, nieistotne); mniejszą śmiertelność z wszystkich przyczyn (15%, pÔëñ0,005) (patrz rycina 2); mniej zdarzeń wieńcowych (15%, pÔëñ0,005), wszystkich zdarzeń sercowo-naczyniowych i procedur (15%, pÔëñ0.001), śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (24%, pÔëñ0,005) i cukrzycy noworozpoczętej (30%, pÔëñ0,001); oraz wspomnianej wcześniej redukcji śmiertelnego i nieprowadzącego do zgonu udaru mózgu (25%, pÔëñ0,001).6 Wyniki te dowodzą, że terapia oparta na amlodypinie dawała przewagę nad terapią opartą na atenololu we wszystkich głównych punktach końcowych związanych z układem sercowo-naczyniowym, śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych i cukrzycą noworozpoczętą. Rzeczywiście, ASCOT jest jedynym badaniem interwencyjnym dotyczącym nadciśnienia tętniczego, w którym wykazano istotną różnicę w śmiertelności całkowitej między aktywnymi metodami leczenia, w tym przypadku na korzyść terapii opartej na CCB.
Korzyści sercowo-naczyniowe wynikające ze stosowania DHP CCB mogą być przynajmniej częściowo związane z poprawą funkcji śródbłonka, jak wykazano w badaniu Evaluation of Nifedipine and Cerivastatin On Recovery of coronary Endothelial function (ENCORE).25 W tym badaniu u 343 pacjentów poddawanych przezskórnym interwencjom wieńcowym sześciomiesięczne leczenie nifedypiną poprawiło funkcję śródbłonka naczyń wieńcowych w najbardziej zwężonym segmencie. Efekt ten był szczególnie wyraźny u pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory ACE.
Wpływ na nerki
W badaniu ALLHAT szybkość spadku czynności nerek (mierzona nachyleniem odwrotności kreatyniny w surowicy w czasie) była znacząco mniejsza w grupie otrzymującej amlodypinę niż w grupie otrzymującej leczenie oparte na chlortalidonie (p<0,001), chociaż częstość występowania schyłkowej niewydolności nerek była podobna.5 W badaniu ASCOT wykazano istotne zmniejszenie częstości występowania nowych zaburzeń czynności nerek w grupie otrzymującej amlodypinę, które było widoczne po 2 latach; różnica między grupami leczonymi zwiększała się w pozostałym okresie badania.6 Ta utrzymująca się i zwiększająca się z czasem korzyść sugeruje rolę mechanizmów ochronnych, które nie są bezpośrednio związane ze zmniejszeniem ciśnienia tętniczego. Istnieją ponadto dowody, że dihydropirydynowe CCBs mają korzystny wpływ na czynność śródbłonka i włóknienie w nerkach, prawdopodobnie obejmujące kanaliki, mikrokrążenie i podocyty mezangialne.25
CCBs in Combination Therapy
CCBs są wysoce skutecznymi lekami przeciwnadciśnieniowymi. Jednak CCB stosowane w monoterapii, jak wykazano w badaniach VALUE7 i INSIGHT4, są niewystarczające do osiągnięcia docelowego ciśnienia tętniczego u 50-70% pacjentów, stąd konieczność stosowania terapii skojarzonej.
Dodanie diuretyku tiazydowego do trwającej terapii opartej na CCB w DHP okazało się skuteczne i bezpieczne zarówno w badaniu VALUE7, jak i ALLHAT.5. Znaczna mniejszość pacjentów w badaniu VALUE była również skutecznie leczona amlodipiną w połączeniu z beta-blokadą.6 Ponadto wyniki badania Nifedipine and Candesartan Combination (NICE Combi)27 przemawiają za stosowaniem połączenia CCB/ARB. W badaniu NICE Combi wykazano, że leczenie skojarzone nifedypiną i kandesartanem w małych dawkach zapewnia lepszą kontrolę ciśnienia tętniczego i ochronę nerek niż monoterapia kandesartanem. CCB były również stosowane jako terapia dodatkowa w większości przełomowych badań nad ARB w nefropatii cukrzycowej.28 Kombinacje CCB i inhibitorów ACE wykorzystują zalety obu leków, zmniejszając jednocześnie częstość występowania działań niepożądanych charakterystycznych dla tej klasy, zwłaszcza obrzęków, i są poparte danymi z badań INVEST,19 ASCOT6 i ENCORE I.25. Dlatego, chociaż wielu klinicystów wybiera obecnie najpierw inhibitor ACE lub ARB, a następnie dodaje diuretyk lub CCB (lub odwrotnie), istnieją równie dobre argumenty przemawiające za rozpoczęciem terapii od połączenia CCB/ACE lub CCB/ARB.
Wnioski
W wielu ostatnich badaniach i metaanalizach konsekwentnie wykazano, że CCB są skutecznymi i bezpiecznymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, które zmniejszają chorobowość i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. DHP CCBs znacząco zmniejszają ryzyko udaru mózgu i, u pacjentów z dławicą piersiową, zmniejszają ryzyko niewydolności serca i potrzebę koronarografii. Wyniki te rozwiewają zatem wcześniejsze obawy dotyczące stosowania tych leków jako terapii pierwszego rzutu w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania DHP CCBs przemawiają za ich włączeniem do każdej terapii skojarzonej stosowanej w leczeniu pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Ôûá
.